Антиэпилептические препараты, беременность и кормление грудью: баланс рисков и пользы

Введение

Ведение женщин с эпилепсией (Women With Epilepsy, WWE) репродуктивного возраста и во время беременности остаётся одной из самых сложных и ответственных задач междисциплинарного взаимодействия в неврологии и акушерства. Распространённость эпилепсии среди беременных составляет около 0,3–0,5%, что означает, что практикующий врач регулярно сталкивается с этой дилеммой.

Если исторически выбор противоэпилептических препаратов (АЭП) был ограничен, а данные об их безопасности — пугающими, то современные исследования позволяют провести чёткую стратификацию рисков и сформировать взвешенную, персонализированную тактику ведения.

Главный вектор последнего десятилетия — это переход от препаратов с высоким тератогенным потенциалом (вальпроат, фенобарбитал) к препаратам с более благоприятным профилем безопасности (ламотриджин, леветирацетам). Эта стратегия уже привела к значимому снижению частоты врождённых пороков развития в популяции (Tomson T. с соавт., 2019).

Методологические сложности и искажение результатов исследований

Как и в случае с психотропными препаратами, ключевая проблема изучения безопасности АЭП — этическая невозможность проведения рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с участием беременных. Все данные получены из обсервационных исследований, главным образом — из крупных проспективных регистров (EURAP, Североамериканский регистр беременности при эпилепсии, регистры скандинавских стран).

Это порождает проблему «искажения по показанию» (confounding by indication): трудно полностью отделить эффект самого препарата от последствий основного заболевания (эпилепсии), его тяжести, генетической предрасположенности и сопутствующих факторов.

Крупнейший на сегодня мета-анализ и данные регистра EURAP (2024 г., 9840 беременностей) показывают, что фоновый риск больших врождённых пороков развития (БВПР) в общей популяции составляет 2–3%. У женщин с эпилепсией, не принимавших АЭП во время беременности, этот риск также составляет около 3%. Этот показатель является ключевым ориентиром для оценки индивидуального риска.

Риски, связанные с приёмом противоэпилептических препаратов

На основе последних данных регистров и систематических обзоров можно чётко стратифицировать АЭП по степени риска БВПР.

Препараты с минимальным риском: фокус на ламотриджин

Ламотриджин является препаратом выбора для женщин, планирующих беременность, однако его применение требует особого внимания из-за значительных изменений фармакокинетики. Во время беременности, особенно во II и III триместрах, клиренс ламотриджина возрастает на 94–197%, что приводит к падению его сывороточной концентрации на 50–60% от исходного уровня (Pennell и соавт., 2007; Ding и соавт., 2019).

Это создаёт высокий риск ухудшения контроля над приступами: в одном из проспективных исследований на фоне монотерапии ламотриджином ухудшение контроля приступов наблюдалось у 19% беременных, а рецидив приступов, включая билатеральные тонико-клонические, — у 15% (Kobayashi, 2024). При этом ключевым предиктором учащения приступов является снижение отношения текущей концентрации к целевой (RTC) ниже 0,65 (Pennell и соавт., 2007; Ding и соавт., 2019).

Доза ламотриджина подбирается индивидуально для поддержания концентрации при планировании беременности. В среднем за беременность требуется около 3 коррекций дозы с увеличением на 20–25% при каждом падении уровня ниже целевого (Kobayashi, 2024). Однако примерно у 23% беременных клиренс препарата меняется незначительно (Kobayashi, 2024). После родов клиренс быстро возвращается к исходному, и дозу ламотриджина необходимо снизить в течение первых двух недель, чтобы избежать токсических эффектов у матери (Pennell и соавт., 2007).

Анализ 20-летней базы FAERS

Анализ 20-летней базы FAERS подтверждает, что наивысшая корреляция с фетальными нарушениями наблюдается при монотерапии вальпроевой кислотой (сОШ = 15,8). При этом риск при комбинированной терапии варьирует в зависимости от конкретной пары препаратов и в ряде случаев может быть ниже, чем при монотерапии, что связывают со снижением дозы каждого компонента (Ji и соавт., 2025).

Помимо известных рисков, фармаконадзорные данные выявили редкие, но статистически значимые сочетания: леветирацетам — с мегацистисом плода (n=9, сОШ=83,4), ламотриджин — с укорочением пуповины (n=7, сОШ=30,6), а карбамазепин — с расширением большой цистерны мозга плода (n=4, сОШ=30,6). Только вальпроевая кислота продемонстрировала способность вызывать фетальные нарушения при приёме отцом (n=10, сОШ=6,8) (Ji и соавт., 2025).

Комбинированная терапия и риск врождённых пороков развития

В многочисленных исследованиях была показана связь комбинированной терапии эпилепсии с более высоким риском врождённых пороков развития (ВПР) и гестационного сахарного диабета по сравнению с монотерапией (Çelik и соавт., 2024).

Однако риск ВПР при политерапии неодинаков и в значительной степени определяется тем, входит ли в состав комбинации вальпроевая кислота (Kim и соавт., 2024). В крупном популяционном когортном исследовании с участием 50 905 беременных с эпилепсией было показано, что дуотерапия ламотриджином и леветирацетамом в первом триместре ассоциирована с примерно на 60% меньшим риском ВПР по сравнению с монотерапией вальпроатом (скорректированный относительный риск 0,41; 95% ДИ 0,24–0,69) (Cohen и соавт., 2023; Medicine Today, 2024).

Важно подчеркнуть, что эти данные не следует интерпретировать как призыв к переходу на политерапию. «Золотым стандартом» для женщин с эпилепсией, планирующих беременность, остаётся монотерапия препаратами с наиболее благоприятным профилем безопасности, такими как ламотриджин, леветирацетам или окскарбазепин (Pack и соавт., 2024).

В случаях тяжёлой, рефрактерной эпилепсии, когда монотерапия неэффективна, а назначение вальпроата рассматривается как крайняя мера, комбинация ламотриджина с леветирацетамом может быть более безопасной альтернативой для плода, чем монотерапия вальпроатом, при условии, что она обеспечивает адекватный контроль над приступами (Cohen и соавт., 2023).

Влияние на нейроонтогенез

Помимо структурных аномалий, критическое значение имеет влияние АЭП на постнатальное развитие нервной системы (neurodevelopment, нейроонтогенез). Систематический обзор 2024 года (43 исследования) позволяет сделать следующие выводы.

• Вальпроаты: приём препаратов этой группы во время беременности достоверно повышает риск развития расстройств аутистического спектра (РАС) в 2–4 раза, умственной отсталости в 2–5 раз, а также со снижением IQ у ребёнка (на 7–10 баллов).
• Топирамат: появляется всё больше данных о повышении риска РАС в 2 раза и умственной отсталости в 3–4 раза. Эти риски также являются дозозависимыми.
• Ламотриджин: на данный момент признан «безопасным» в отношении нейроонтогенеза; не выявлено устойчивой связи с неблагоприятными исходами.
• Леветирацетам: в одном крупном популяционном исследовании 2026 года была обнаружена связь с повышенным риском СДВГ и тревожных расстройств (Straub L., Hernandez-Diaz S., Bateman B.T., с соавт.), что требует дальнейшего подтверждения, но должно учитываться при консультировании.
• Карбамазепин и окскарбазепин: данные противоречивы; в некоторых исследованиях выявлена умеренная связь с поведенческими нарушениями, в других — нет.

Помимо прямого фетотоксического действия, появляются данные о влиянии вальпроата на плаценту: он нарушает её структуру и рост, изменяет экспрессию транспортеров фолата, глюкозы и аминокислот, а также модифицирует плацентарный эпигеном (глобальное гипометилирование ДНК и гиперацетилирование гистонов). Такая эпигенетическая дисрегуляция потенциально усугубляет тератогенные эффекты за счёт нарушения способности плаценты поддерживать развитие плода (Brown и соавт., 2025).

Исходы беременности и родов

Риск малого веса для гестационного возраста

Помимо тератогенности, топирамат ассоциирован с повышенным риском рождения детей с малым весом для гестационного возраста. В связи с этим в руководствах 2024 года появилась рекомендация избегать назначения топирамата и вальпроата для минимизации этого риска, если это клинически возможно.

Риск судорожных приступов

Генерализованные тонико-клонические приступы (ГТКП) во время беременности представляют самостоятельную угрозу для матери и плода (травмы, гипоксия, преждевременные роды). Поэтому замена эффективного АЭП во время уже наступившей беременности крайне нежелательна и должна проводиться только в исключительных случаях.

Влияние эпилепсии на здоровье беременной женщины

Помимо рисков для плода, в масштабном исследовании скандинавских регистров (n = 4,5 млн родов) у женщин с эпилепсией выявлено значимое повышение риска тяжёлой материнской заболеваемости (36,9 vs 25,4 на 1000 родов; сОШ 1,23; 95% ДИ 1,16–1,31) и материнской смертности (сОШ 3,86; 95% ДИ 1,84–8,10) по сравнению с женщинами без эпилепсии.

Наиболее выраженное повышение риска отмечено для нарушений мозгового кровообращения (сОШ 5,81; 95% ДИ 4,27–7,89), тяжёлой преэклампсии/HELLP/эклампсии (сОШ 1,30; 95% ДИ 1,19–1,42) и тяжёлых психических состояний (сОШ 1,81; 95% ДИ 1,50–2,19) (Razaz и соавт., 2024).

Безопасность при грудном вскармливании

Этот вопрос часто вызывает необоснованную тревогу у матерей.

Концентрация в крови младенца

Для большинства АЭП (ламотриджин, леветирацетам, карбамазепин, окскарбазепин, вальпроат) концентрация препарата в крови младенца на грудном вскармливании значительно ниже, чем концентрация, которую плод получал внутриутробно.

Данные о влиянии на развитие нервной системы

Исследования не выявили негативного влияния грудного вскармливания на фоне приёма АЭП на когнитивное развитие детей вплоть до 6-летнего возраста. Более того, в некоторых работах показано, что дети на грудном вскармливании имели более высокие показатели IQ по сравнению с детьми на искусственном вскармливании, даже если матери принимали АЭП.

Ключевые клинические рекомендации (AAN/AES/SMFM 2024)

1. Подготовка к зачатию: оптимизация терапии АЭП (выбор препарата и дозы, компромисс между качеством контроля приступов и риском беременности/грудного вскармливания) должна проводиться до наступления беременности.
2. Препараты выбора: при планировании беременности следует отдавать предпочтение ламотриджину, леветирацетаму или окскарбазепину для минимизации риска БВПР.
3. Препараты, которых следует избегать:
   • Вальпроевая кислота: категорически не рекомендована к применению у женщин репродуктивного возраста из-за неприемлемо высокого риска БВПР и нарушений постнатального нейроонтогенеза.
   • Топирамат и фенобарбитал: рекомендовано избегать для минимизации специфических рисков развития (расщелины, задержка роста, пороки сердца).
4. Приём фолиевой кислоты: всем женщинам с эпилепсией, получающим АЭП, рекомендуется ежедневный приём не менее 0,4 мг/сут фолиевой кислоты на этапе планирования и во время всей беременности для снижения риска дефектов нервной трубки. Некоторые эксперты предлагают использование более высоких доз (1–2 мг/сут), но общепринятых представлений по этому вопросу нет.
5. Пренатальный скрининг: рекомендовано проведение детального УЗИ плода для раннего выявления БВПР у всех женщин, принимавших АЭП во время беременности.

Заключение

Современная доказательная база позволяет принимать взвешенные клинические решения в отношении антиэпилептической терапии при беременности и после родов.

Было установлено, что приём «старых» АЭП (особенно вальпроата) существенно повышает риски. В то же время для целого ряда «новых» препаратов (ламотриджин, леветирацетам) профиль безопасности сопоставим с популяционным.

Задачи клинициста — не допустить необоснованной отмены эффективной терапии из-за страха перед гипотетическими рисками, но и не проявить терапевтическую инерцию, продолжая назначение препаратов с доказанной токсичностью.

Тактика антиэпилептической терапии должна вырабатываться коллегиально (невролог-эпилептолог и акушер-гинеколог) совместно с информированной пациенткой. Сохранение здоровья матери и контроль над приступами — это фундамент благополучного исхода как для неё, так и для будущего ребёнка.