Патологическая утомляемость при органическом поражении головного мозга на примере рассеянного склероза

Фундаментальное разграничение — между центральной и периферической утомляемостью. Центральная утомляемость определяется как неспособность начинать и продолжать требующую внимания умственную и физическую активность при отсутствии доказуемой мышечной слабости или когнитивного дефицита; её характеризуют усиленное восприятие усилия и ограниченная выносливость при длительной нагрузке.^[3] Периферическая утомляемость возникает на уровне или дистальнее нервно-мышечного соединения и проявляется доступным оценке снижением мышечной силы (миопатии, миастения, невропатии).^[3][2] Большинство органических поражений мозга дают преимущественно центральную утомляемость; исключение — боковой амиотрофический склероз (БАС), при котором в равной степени значимы оба типа.^[4]

Второе сквозное разграничение, формализованное в единой таксономии Kluger–Krupp–Enoka (2013), разделяет восприятие утомляемости (субъективное ощущение усталости и усилия) и истощаемость (объективно измеримое снижение показателей выполнения задачи во времени).^[5] Эти две характеристики часто слабо коррелируют и могут полностью диссоциировать: при болезни Паркинсона объективно высокая тяжесть моторных симптомов не соотносится с патологическим чувством усталости, а когнитивная истощаемость является более значимой причиной нарушения работоспособности, чем субъективная утомляемость.^[5][1] Утомляемость также делится на когнитивную («туман в голове», потеря устойчивой концентрации внимания) и моторную/физическую (снижение выносливости и силы) — эти характеристики у одного и того же пациента могут претерпевать разнонаправленные изменения.^[6][7]

Наиболее современный подход (Penner, Grothe & Chan, 2025) реорганизует патологическую утомляемость по преимущественному источнику на нейрогенный (центральный/периферический), миогенный и системный кластеры, каждый из которых описывается по пяти измерениям: временные характеристики (устойчивый признак и преходящее состояние), причинность (первичная или вторичная), психологические свойства (когнитивный или моторный) и объективность (субъективное восприятие утомляемости или объективно измеримое снижение работоспособности со временем).^[1] Эта кластерная модель удобна именно потому, что разные органические поражения мозга распределяются по этим осям по-разному. Рассеянный склероз в этой модели — образец нейрогенных изменений.

Корково-стриато-таламо-корковая (КСТК) петля обратной связи — это анатомический каркас «сети утомляемости». Понимание патологической утомляемости при РС и других структурных поражениях мозга требует знания пяти классов её узлов, трёх путей проведения (прямого, непрямого, гиперпрямого), дофаминергической модуляции, смещающей баланс этих путей, и параллельных анатомически обособленных петель, разделяющих моторную, когнитивную и мотивационную обработку. Центральная утомляемость в настоящее время определяется как нарушение способности этой петли интегрировать лимбический/мотивационный вход с моторным и когнитивным драйвом — оригинальная гипотеза Chaudhuri и Behan — при том что современная визуализация неоднократно локализует утомляемость в область нарушения префронтально-стриарно-таламической петли, а не в какое-либо единичное повреждение.^{[1][2][3][8][9]}

Общая архитектура КСТК-петли

КСТК-петля — это замкнутая петля обратной связи (ре-энтрантная петля, обеспечивающая возврат сигнала в исходную корковую область): практически все области коры посылают глутаматергические проекции в стриатум (полосатое тело), который обрабатывает этот вход через подкорковые ядра и возвращает его — через таламус — в ту же корковую область, из которой он пришёл.^[9][10] Транссинаптическое вирусное трассирование подтверждает, что это истинные замкнутые петли, причём таламические домены возвращают выход обратно к исходным кортикостриарным нейронам.^[9] Снижение микроструктурной целостности (фракционной анизотропии) вдоль этой петли независимо предсказывает общую и когнитивную утомляемость при РС сверх депрессии и инвалидизации, а ПЭТ/фМРТ неизменно вовлекают префронтально-таламически-стриарный путь в утомляемость при РС, болезни Паркинсона, инсульте, черепно-мозговой травме (ЧМТ) и постковидных состояниях.^[2][11]

Составляющие ядра

Петля построена из пяти функциональных классов структур.^[9][12]

• Входные ядра — стриатум (полосатое тело) (хвостатое ядро, скорлупа, прилежащее ядро/вентральный стриатум) и субталамическое ядро (СТЯ; англ. STN). Стриатум — главная входная станция, получающая топографически организованные глутаматергические корковые афференты; ~90–95% его нейронов — ГАМК-ергические средние шипиковые нейроны (МШН, или шипиковые проекционные нейроны), разделённые на D1-экспрессирующие (прямой путь) и D2-экспрессирующие (непрямой путь) популяции, с меньшинством холинергических и ГАМК-ергических интернейронов. СТЯ — глутаматергическое ядро, получающее собственный прямой корковый вход.^{[13][14][15][12][16]}
• Внутреннее ядро — наружный сегмент бледного шара (НСБШ; англ. GPe), ГАМК-ергический, реле непрямого пути.^[12][17]
• Выходные ядра — внутренний сегмент бледного шара (ВСБШ; англ. GPi) и ретикулярная часть чёрного вещества (РЧЧВ; англ. SNr), оба ГАМК-ергические и тонически активные, обеспечивающие непрерывный тормозной выход к таламусу и стволу мозга. Это конечный общий выход подкорковых ядер.^[15][12]
• Модулирующие ядра — компактная часть чёрного вещества (КЧЧВ; англ. SNc) (дофаминергическая, проецирующаяся в дорсальный стриатум через нигростриарный путь) и вентральная область покрышки (ВОП; англ. VTA) (дофаминергическая, проецирующаяся в вентральный стриатум/префронтальную кору через мезолимбический путь).^[18][13][19]
• Таламические релейные ядра — вентральное переднее (ВА; англ. VA), вентральное латеральное (ВЛ; англ. VL), медиодорсальное (МД; англ. MD) и интраламинарные центромедианное/парафасцикулярное (ЦМ/ПФ; англ. CM/Pf) ядра, замыкающие петлю обратно на кору и также проецирующиеся обратно в стриатум.^[20][10][21]

Три пути проведения и их чистый эффект

Движение и требующее усилий поведение управляются балансом трёх путей через подкорковые ядра, каждый из которых имеет определённую синаптическую цепь и чистый эффект на таламокорковый драйв.^[12][17][22]

Поскольку ВСБШ/РЧЧВ тонически тормозят таламус, прямой путь работает через растормаживание (торможение тормоза высвобождает таламус), тогда как непрямой и гиперпрямой пути углубляют таламическое торможение.^[15][12] Корковая стимуляция вызывает характерный трёхфазный ответ ВСБШ/РЧЧВ — раннее возбуждение (гиперпрямой), торможение (прямой), позднее возбуждение (непрямой), — который сбрасывает, высвобождает, а затем завершает выбранное действие.^[22]

Дофаминергическая модуляция — точка входа утомляемости в петлю

Дофамин из КЧЧВ/ВОП — ось, вокруг которой вращается баланс прямого/непрямого путей, и именно та точка, в которой механизмы утомляемости наиболее правдоподобно действуют.^[15][25][12] Дофамин действует на D1-рецепторы прямого пути, увеличивая их возбудимость и глутаматергический драйв (способствуя действию), и на D2-рецепторы непрямого пути, снижая возбудимость (отпуская тормоз).^[25][12] Чистый эффект выброса дофамина — снижение тормозного выхода подкорковых ядер и облегчение таламокоркового драйва.^[15][26] Топография важна для утомляемости: дорсолатеральный ярус КЧЧВ проецируется в хвостатое ядро (целенаправленная мотивационная значимость), вентральный ярус — в скорлупу (привычное/автоматическое моторное поведение), а ВОП — в прилежащее ядро и префронтальную кору (обучение на основе вознаграждения).^[18][13] Когда дофаминергическая передача падает — из-за нейродегенерации (болезнь Паркинсона), нейровоспаления (РС, постковид) или иммунной активации — баланс смещается в сторону непрямого пути, увеличивая выход ВСБШ/РЧЧВ, чрезмерно тормозя таламус и снижая мотивационный драйв к инициации или поддержанию усилия; это анатомическая сущность дофаминовой гипотезы дисбаланса утомляемости, и тот же механизм вызывает психомоторную замедленность при различных расстройствах.^[27][6][28] Применима классическая оговорка: прямые и непрямые МШН ко-активны во время движения, ~60% нейронов прямого пути посылают коллатерали в НСБШ, и строгая дихотомия — полезное упрощение, а не буквальная истина.^[15][29][30]

Параллельные анатомически обособленные петли Александра

Петля — это не единый канал, а семейство параллельных, топографически разделённых пространственно петель обратной связи, каждая из которых начинается в отдельной лобной области и возвращается в неё.^[9][31][32] Наиболее значимые для утомляемости — моторная, ассоциативная (дорсолатеральная префронтальная) и лимбическая петли; помимо них выделяют глазодвигательную и латеральную орбитофронтальную петли (см. таблицу ниже).

Сегрегация не абсолютна. Существуют по меньшей мере два механизма, через которые лимбическая (мотивационная) информация может влиять на моторные и ассоциативные контуры.

«Спиральная» модель Haber (2009). Информация от лимбической системы может достигать моторной системы через серию последовательных связей — «спиральную нигро-диаграмму». Вентральный стриатум, получающий вход от передней поясной и орбитофронтальной коры, проецируется в средний мозг и частично оканчивается в той области, которая, в свою очередь, проецируется в центральный (ассоциативный) стриатум. Центральный стриатум частично оканчивается в области чёрного вещества, которая проецируется в дорсолатеральный (моторный) стриатум. Таким образом, информация передаётся от вентрального стриатума к центральному и, наконец, к дорсолатеральному. Иными словами, поток информации идёт от лимбических к когнитивным, а затем к моторным контурам. Это не прямые связи между петлями, а последовательная передача через нигростриарную систему: информация из лимбической области последовательно «поднимается» к моторной.^[35][32][36]

Однонаправленная «открытая петля» (Aoki et al., 2019). Несмотря на то, что внутри каждого функционального домена петли в значительной степени замкнуты, существует однонаправленное влияние лимбической петли на моторную через цепь «вентральный стриатум — ретикулярная часть чёрного вещества (РЧЧВ) — моторный таламус». Электрофизиология на срезах подтверждает, что проекция из вентрального стриатума функционально тормозит нигро-таламические нейроны РЧЧВ; активация пути вентральный стриатум–РЧЧВ эффективно изменяет активность первичной моторной коры (M1). Эти результаты демонстрируют открытую корково-стриарную петлю, посредством которой лимбическая информация может модулировать моторный выход через контроль вентрального стриатума над M1. В отличие от «спирали», здесь речь о прямом, однонаправленном пути: вентральный стриатум тормозит определённые нейроны РЧЧВ, которые проецируются в моторный таламус, что меняет активность моторной коры. Обратного влияния (от моторной петли к лимбической) через этот путь нет — отсюда «однонаправленная» и «открытая» петля.^[35][32][36]

Оба механизма показывают, что функциональная сегрегация петель не является абсолютной. Информация из лимбической (мотивационной) системы может влиять на моторную и ассоциативную — либо постепенно, через «спираль», либо напрямую, через «открытую петлю». Именно это и лежит в основе того, что нарушение мотивации (например, при патологической утомляемости) проявляется как снижение моторной и когнитивной «живости». Современное картирование уточняет трёхчастную схему (моторная, ассоциативная и лимбическая петли) до по меньшей мере шести параллельных подсетей, но эта схема остаётся клинически полезной рамкой.^[9]

Таламус как интегративный хаб, а не пассивный переключатель

Ядра ВА и ВЛ, а также МД — не пассивное реле, передающее сигнал дальше: они образуют как реципрокные (двунаправленные), так и нереципрокные кортикоталамические связи, связывая несколько лобных областей и опосредуя feed-forward (прямой) поток информации между корковыми петлями.^[20][10] ВЛ нацелен на каудальные моторные области, ВА — на ростральные премоторные/поясные области, а МД проецируется в ДЛПФК и орбитофронтальную кору — так что таламус — это место, где выход подкорковых ядер распределяется одновременно по моторной, когнитивной и лимбической коре.^[20] Таламус — более мощный узел связности, чем корковые ассоциативные области, регулирующий бодрствование, цикл сон–бодрствование и познание, поэтому таламическое нарушение даёт тотальное ощущение «потери драйва», характерное для центральной утомляемости, а не избирательный дефицит качества отдельных функций.^[37][38] Интраламинарные ядра ЦМ/ПФ добавляют подкорковое звено обратной связи, проецируя коллатерали ВСБШ/РЧЧВ обратно в скорлупу (ЦМ) и хвостатое ядро (ПФ).^[21]

Картирование утомляемости на анатомию — узел за узлом

Каждый узел петли имеет независимую линию доказательств утомляемости, поэтому утомляемость лучше понимать на уровне петли, а не очага:

• Хвостатое ядро — объём на момент начала РС — один из сильнейших подкорковых предикторов утомляемости (стандартизованный коэффициент ≈0,76), что соответствует его роли в целенаправленном выборе действия и мотивационной значимости.^[39][6]
• Скорлупа — объём предсказывает утомляемость (≈0,61) и выступает структурно-ковариационным хабом именно у пациентов с прогрессирующей утомляемостью; её роль — моторная активация и выполняемое по привычке поведение, движимое вознаграждением.^[6][39]
• Бледный шар — объём предсказывает утомляемость, а при синдроме хронической утомляемости снижение активации бледного шара при обработке вознаграждения тесно коррелирует с психической утомляемостью (r²≈0,49); как выходные ворота, его дисфункция нарушает таламокорковый драйв.^[39][40]
• Таламус — атрофия и изменённая коннективность связаны с утомляемостью в многочисленных исследованиях РС, причём отдельные субрегионы картируют физическую, когнитивную и психосоциальную утомляемость; более низкий таламический метаболизм глюкозы и кровоток сопровождают более высокую утомляемость.^[6][41][42]
• Чёрное вещество — микроглиальная активация по TSPO-ПЭТ в правой РЧЧВ — сильнейший независимый предиктор общей и когнитивной утомляемости при РС (SUVR–MFIS r=0,76), независимо от атрофии, нагрузки очагов, инвалидизации и депрессии — прямо указывая на нейровоспалительное нарушение нигростриарного дофамина.^[43]
• ДЛПФК — корковая вершина ассоциативной петли и центральный хаб сети утомляемости; её нарушение (cTBS) причинно увеличивает дисконтирование усилия, тогда как tDCS над левой ДЛПФК уменьшает утомляемость при РС, а сниженная оксигенация ДЛПФК отслеживает субъективную когнитивную утомляемость.^{[6][44][45][46]}

Вычисление «усилие–вознаграждение»

Функционально петля реализует вычисление затрат и выгод: дофамин КЧЧВ/ВОП кодирует вознаграждение с дисконтом на стоимость усилия, оппонентность D1/D2 стриатума выполняет арифметику «Go/No-Go», ВСБШ/РЧЧВ устанавливают результирующие таламические ворота, а таламус возвращает решение в ДЛПФК, который интегрирует его с интероцептивным входом (островок), оценкой вознаграждения (вентромедиальная префронтальная кора, вмПФК) и мониторингом конфликта (дорсальная передняя поясная кора, дППК).^[44][47][48] Утомляемость возникает, когда это вычисление смещается в сторону чувствительности к затратам и избегания усилия — вентральный стриатум и фронтальный полюс явно кодируют взвешенный на утомляемость сигнал субъективной ценности, который динамически снижает готовность продолжать по мере накопления утомляемости.^[49]

В настоящее время, на основании данных структурной магнитно-резонансной томографии, патологическую утомляемость принято связывать с поражением глубокого серого вещества, в первую очередь — подкорковых ядер, а не с объёмом очагового поражения мозга или выраженностью атрофических изменений. В наиболее крупном исследовании на сегодняшний день — 601 пациент с клинически изолированным синдромом (КИС) или ремиттирующим РС без предшествующей терапии — моделирование структурными уравнениями показало, что объёмы хвостатых ядер с обеих сторон (стандартизованный коэффициент s ≈ 0,76) и скорлупы (s ≈ 0,61) были наиболее сильными кросс-секционными предикторами патологической утомляемости, а исходные объёмы хвостатого ядра, бледного шара и моста предсказывали её прогрессирование через 4 года, тогда как вклад корковых областей был минимальным.^[39] Мета-анализ 2022 года (66 исследований) подтвердил меньшие объёмы скорлупы (−0,40 мл), прилежащего ядра (−0,09 мл) и общего серого вещества у пациентов с высокой утомляемостью.^[50] В крупной когорте реальных пациентов (MS PATHS, n = 4012) была воспроизведена связь между снижением фракции паренхимы/серого вещества и тяжестью и стойкостью патологической утомляемости.^[51]

Принципиально важно, что пространственный паттерн атрофии картируется на распределение моноаминергических нейротрансмиттеров, связывая структуру с нейрохимическими нарушениями.^[52] Атрофия таламуса, вероятно, тоже имеет значение, но выводы об этом менее однозначны: поражение этого образования не является специфическим субстратом патологической утомляемости, предположительная роль атрофии таламуса — «общий путь», интегрирующий последствия формирования очагов белого вещества и локального повреждения глубокого серого вещества.^[39][6]

Диффузионная МРТ усиливает точку зрения о роли корково-подкорковых петель: устойчивая патологическая утомляемость сопровождается снижением фракционной анизотропии в вентромедиальных префронтально-стриарных и теменно-инсулярных трактах независимо от нагрузки очагов и депрессии, а целостность кортико-таламо-стриарных трактов коррелирует с патологической утомляемостью лонгитюдно.^[53][54] Количественная и многопараметрическая МРТ теперь выявляет ассоциированные с патологической утомляемостью микроструктурные изменения в нормально выглядящей ткани на ранних стадиях РС, до появления стандартной атрофии.^[55][56]

Работы по оценке функциональных связей сосредоточены на корково-стриато-таламо-корковых (КСТК) петлях с дорсолатеральной префронтальной корой (ДЛПФК) в качестве хаба.^[20][6] При прогрессирующем РС пациенты с патологической утомляемостью демонстрируют снижение эффективной коннективности левого хвостатого ядра с левой ДЛПФК и снижение структурной целостности связи «хвостатое ядро–таламус».^[57] В исследованиях в состоянии покоя картина смешанная: перестройка сети пассивного режима (повышение коннективности задней поясной коры, снижение передней), снижение стриато-сенсомоторной коннективности и, что показательно, увеличение коннективности в областях мозга, обрабатывающих сигналы от интерорецепторов (нервных окончаний, получающих сигналы о сердцебиении, дыхании, висцеральных ощущениях, состоянии внутренней среды; к таким областям относят островок, переднюю поясную кору и миндалину), специфичное для пациентов с патологической утомляемостью.^{[6][58][59][60]}

Наиболее существенная недавняя объясняющая находка — динамическая (изменяющаяся во времени) коннективность: у пациентов с патологической утомляемостью сеть менее стабильна, с большей «гибкостью», «промискуитетом» (склонностью узла или модуля сети образовывать связи с самыми разными структурами, не придерживаясь стабильных предпочтений) и «разъединённостью» переключения сети — энергетически затратный паттерн реконфигурации, сохраняющийся после поправки на структурное повреждение.^[1][61] Исследование 2026 года расширило это специально на моноаминергические системы, включая сеть серотонинового рецептора 5-HT1a.^[62]

Две взаимодополняющие гипотезы снимают противоречие со смешанных данных о повышении и снижении коннективности: модель глобального снижения (обусловленная повреждением гипоконнективность) и модель компенсаторной перегрузки (дополнительное нейрональное усилие, побочным продуктом которого является патологическая утомляемость), с переходом от компенсаторной гиперконнективности при КИС/РРС к декомпенсаторной гипоконнективности с прогрессированием заболевания.^[63][64][65]

Моноаминергическая дисфункция

Функциональная визуализация на основе ПЭТ-карт стала ключевым мостом между взаимодействующими структурами мозга и нейротрансмиттерами. Патологическая утомляемость связана со снижением коннективности внутри дофаминовых сетей (таламус, мозжечок) и изменённой коннективностью серотониновой сети; критически важно, что в лонгитюдной когорте пациенты, у которых патологическая утомляемость впервые возникает, демонстрируют отчётливые эволюционирующие изменения дофаминергической, норадренергической и серотонинергической систем, что говорит о центральной роли моноаминергической реорганизации в возникновении патологической утомляемости, а не о статическом эпифеномене.^[63][66] Этот паттерн воспроизводится даже при РС с дебютом в детском возрасте.^[67] МР-спектроскопия добавляет ГАМК-ергическое/глутаматергическое измерение: GABA+ префронтальных отделов коррелирует с патологической утомляемостью отрицательно, а Glx (суммарный сигнал глутамата и глутамина, которые при стандартной МР-спектроскопии ¹H-МРС не разделяются) — положительно.^[68] Аналогичные данные получены при других органических поражениях мозга: так, при обсессивно-компульсивных проявлениях на фоне неврологических заболеваний показано повышение уровня глутамата и глутамина в области головки хвостатого ядра, а уменьшение выраженности симптомов на фоне лечения сопровождается снижением этого пика по данным МР-спектроскопии — что подтверждает обратимость глутаматергической дисфункции в стриатуме под влиянием терапии.^[143]

Нейровоспаление как предшественник структурных и сетевых изменений

Нейровоспаление — фон для развития структурных и сетевых изменений. TSPO-ПЭТ показывает, что микроглиальная активация в чёрном веществе коррелирует с патологической утомляемостью независимо от инвалидизации и депрессии, распространяясь на прекунеус, скорлупу и таламус, — что позволило авторам предложить микроглиальную активацию в качестве объединяющего механизма.^[43][69] Увеличение сосудистого сплетения — прокси хронического воспаления ЦНС — было единственным лучшим МРТ-дискриминатором пациентов с патологической утомляемостью от пациентов без неё в одной из когорт.^[70]

На цитокиновом уровне исследования стимуляции цельной крови последовательно показывают повышенные ФНО-α и ИФН-γ (ассоциации усиливаются после поправки на EDSS, активность болезни и депрессию), с поляризацией Th1/Th17 и относительной резистентностью к кортикоидам у пациентов с патологической утомляемостью; ИЛ-6 и слюнной ИЛ-1β также демонстрируют значимые связи с показателями утомления, последний снижается на фоне ПИТРС.^[71][72][73] Прямые измерения сывороточных цитокинов, однако, остаются противоречивыми, а сывороточный нейрофиламент лёгкой цепи (NfL) не отслеживает надёжно патологическую утомляемость, что подтверждает частичную независимость от острого аксонального повреждения.^[74][75][76]

Кинурениновый путь и митохондриальная дисфункция

Кинурениновый путь (ИДО-зависимое переключение триптофана в сторону нейротоксичной хинолиновой кислоты) связывает воспаление с нейродегенерацией при РС, хотя прямые доказательства, специфичные для патологической утомляемости, пока ограничены.^[77][78][79] Наконец, митохондриальная/биоэнергетическая недостаточность («виртуальная гипоксия» из-за дефицита комплексов I/III/IV в нормально выглядящем сером веществе и даже митохондриальное нарушение в скелетных мышцах у впервые диагностированных пациентов) даёт клеточный энергетический субстрат для патологической утомляемости.^[80][81][82]

Утомляемость при РС — это динамический, флуктуирующий симптом, выраженность которого меняется по меньшей мере в пяти различных временных масштабах: от момента к моменту и в течение суток (часы), день ото дня (дни), под разовым действием внешних и внутренних условий (жара, нагрузка, повторное обострение), фармакодинамически (цикл дозирования натализумаба) и в долгосрочных траекториях (месяцы–годы).^[1][2] Признание этих динамик важно клинически, потому что обычные опросники, основанные на припоминании (FSS, MFIS, CIS), фиксируют единый усреднённый срез и плохо коррелируют с утомляемостью в реальном времени, систематически скрывая ту флуктуацию, которую пациенты действительно испытывают.^[85]

Колебания от момента к моменту и в течение суток

Утомляемость — самый вариабельный из распространённых симптомов РС в течение дня и между днями, превышающий вариабельность боли, депрессивного настроения и когнитивных симптомов.^[83] Эталонное количественное исследование с экологической моментальной оценкой (EMA; Powell et al., 38 пациентов с РРС, 38 контролей, шесть оценок в день) разложило общую дисперсию утомляемости и обнаружило, что при РРС более 43% вариабельности приходится на внутрииндивидуальную — 35,2% от момента к моменту и 8,2% день ото дня — с остальными 56,6% между индивидуумами.^[84] Иными словами, изменения от момента к моменту доминируют над изменениями день ото дня, и значительная доля утомляемости пациента — это смещающееся состояние, а не фиксированный уровень.

Характерный суточный паттерн при РРС — криволинейный подъём с пиком во второй половине дня: утомляемость увеличивалась на 0,49 единицы/час, но с квадратичным замедлением −0,03 единицы/час², создавая послеполуденное плато, причём одно только время суток объясняло 42,7% колебаний от момента к моменту.^[84] К 10 часам утра пациенты с РРС были уже на 1,80 балла более утомлены, чем контроли, по шкале 0–10, а межгрупповая разница моментальной утомляемости была большой (d=1,30).^[84] Здоровые контроли, напротив, демонстрируют более медленный, устойчивый линейный подъём, продолжающийся до отхода ко сну, без послеполуденного пика.^[84] Это подтверждает давнее клиническое наблюдение, что утомляемость при РС обычно хуже во второй половине дня.^[2]

Важно, что групповой послеполуденный пик не воспроизводится у каждого индивидуума. Латентно-классовое моделирование 165 severely fatigued пациентов выявило четыре различных суточных профиля: стабильно-высокий (48%), нарастающий (35%), стабильно-низкий (10%) и снижающийся (8%).^[85] Пол и возраст модулируют паттерн — женщины показывают непрерывный рост до отхода ко сну, тогда как мужчины выходят на плато после 19:00, а пожилые пациенты концентрируют свой прирост в середине дня.^[83] Клинический смысл в том, что средние баллы утомляемости маскируют клинически значимую гетерогенность: три пациента с почти идентичными средними дневными значениями (4,3–4,6/10) могут иметь совершенно разные временные сигнатуры — один волатильный, один стабильный, один промежуточный.^[84]

Динамика день ото дня

В масштабе между днями утомляемость показывает компенсаторный, а не кумулятивный паттерн: день с более высокой утомляемостью был связан со снижением утомляемости на следующий день (B=−0,16, p=.01), что соответствует восстановлению/регрессии к среднему, а не прогрессивному накоплению.^[86] Симптомные взаимодействия возникают в основном внутри дней с малым переносом: боль и утомляемость двунаправленно связаны внутри дня (боль→утомляемость B=0,09; утомляемость→боль B=0,05), и худшее воспринимаемое познание предшествует обоим, но эти ассоциации не сохраняются до следующего дня.^[86] Реальные детерминанты моментальных колебаний включают негативное настроение, стрессоры в реальном времени и — specifically при РРС, но не у контролей — физическую нагрузку.^[84] Для интерпретации этих колебаний минимальное клинически значимое различие для EMA-утомляемости составляет примерно 1 балл по шкале 0–10.^[87]

Триггер-зависимые колебания: жара, нагрузка и сезон

Тепловая чувствительность (феномен Утхоффа) — наиболее установленный острый модулятор, затрагивающий, по оценкам, 60–80% пациентов, причём повышение температуры ядра всего на 0,2–0,5 °C достаточно для временного ухудшения утомляемости и других симптомов.^[88][89][90] Механизм — температурозависимая блокада проведения в частично демиелинизированных аксонах, где фактор надёжности проведения уже близок к единице; нагревание снижает амплитуду потенциала действия и вызывает обратимую замедление или блокаду проведения, разрешающуюся при охлаждении.^[89][91] Примечательно, что у пациентов с РРС повышена температура тела в покое, и более тёплая температура покоя независимо коррелирует с худшей утомляемостью — implicating эндогенный, а не чисто средовой термический вклад.^[92] Холод также может ухудшать утомляемость, и в контролируемых климатических камерных тестах пациенты с РС (но не контроли) сообщали о повышенной умственной и физической утомляемости при обеих — тепловой и холодовой — экспозициях.^[93]

Сезонные колебания параллельны тепловой чувствительности, но с непостоянным объективным подтверждением. Одна когорта в умеренной зоне обнаружила утомляемость самой низкой в январе (FSMC 49,84) и самой высокой в августе (53,88), коррелируя почти идеально со средней месячной температурой наружного воздуха (ρ=0,972).^[94] Крупная когорта VA обнаружила, что визиты в клинику РС на 9% вероятнее в тёплые месяцы, причём вариабельность температуры (SD суточной температуры) была сильнейшим предиктором.^[95] Однако другие исследования (греческое, нидерландское и крупная гамбургская когорта) не обнаружили значимой объективной корреляции температура–утомляемость, а систематический обзор выявил тепловой эффект лишь в 16 из 24 исследований — расхождение, вероятно, отражающее устойчивое субъективное восприятие против непостоянного объективного измерения, плюс поведенческое избегание жары.^{[96][97][98][99]}

Нагрузка вызывает острое ухудшение через активность-зависимую блокаду проведения: устойчивое нейронное возбуждение приводит к внутриклеточному накоплению натрия и гиперполяризации, опосредованной Na⁺/K⁺-насосом, вызывая отказ проведения в демиелинизированных аксонах с уже маргинальным фактором надёжности.^[100][91] Сильно утомлённые пациенты показывают меньшие амплитуды МВП (моторных вызванных потенциалов), удлинённые латентности МВП и большее падение силы при истощении, причём тяжесть утомляемости предсказывается удлинённой латентностью МВП, периферической мышечной утомляемостью и депрессией.^[101] Парадоксально, но хотя острая нагрузка временно ухудшает утомляемость, структурированные упражнения уменьшают хроническую утомляемость (комбинированные упражнения SMD −1,51), а вызванное упражнением ухудшение по Утхоффу транзиторно и не является противопоказанием.^[102][103] Ключевая диссоциация: несмотря на значительные суточные увеличения субъективной утомляемости, объективная способность к ходьбе (6MWT, 10-метровая ходьба) не зависит от времени суток — разделяя воспринимаемую утомляемость и истощаемость выполнения.^[104]

Колебания, связанные с повторными обострениями

Утомляемость может остро ухудшаться при обострении РС или даже быть единственным его проявлением, с документированным разрешением после высокодозных кортикостероидов — поддерживая воспалительный, цитокин-опосредованный (ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6) компонент. «Острая утомляемость» определяется как новая или существенно усилившаяся утомляемость в течение предшествующих 6 недель.^[1][105] Однако связь с кумулятивной активностью болезни диссоциирована: хотя некоторые кросс-секционные данные связывают число рецидивов с тяжестью утомляемости, две лонгитюдные когорты обнаружили, что число рецидивов и курсы стероидов не предсказывали прогрессирование утомляемости, тогда как депрессия и подтип РС — предсказывали.^{[106][107][108]} В соответствии с частичной независимостью от острого повреждения, сывороточный нейрофиламент лёгкой цепи не коррелирует с утомляемостью.^[1]

Фармакодинамические колебания: эффект «вымывания» натализумаба

Феномен «вымывания» натализумаба — это отличительная, связанная с циклом лечения флуктуация, при которой 37–67% леченых пациентов испытывают рецидив симптомов — чаще всего утомляемости (~94% из затронутых) — начиная примерно с 21-го дня после инфузии и улучшаясь примерно через 1 день после следующей инфузии.^{[109][110][111]} Это объективно реально и центрально по происхождению: нейрофизиологические исследования показывают обратимые увеличения центральной и надспинальной моторной утомляемости, с ростом MFIS с 26,0 до 35,5 и обратным развитием после повторной инфузии, тогда как периферическая утомляемость и EDSS не меняются.^[111] Утомляемость в конце дозы, по-видимому, механистически отлична от хронической утомляемости (последняя более связана с депрессией).^[110] Является ли «вымывание» отражением истинной фармакодинамической недостаточности, не решено — исследования противоречат друг другу относительно корреляции с концентрацией препарата или насыщением рецепторов, а интервальное дозирование даёт непостоянные результаты.^[109][112]

Долгосрочные траектории (месяцы–годы)

В течение лет утомляемость при РС имеет тенденцию сохраняться после установления, но следует гетерогенным траекториям, а не единому курсу. В 18-месячной когорте 86,8% утомлённых пациентов остались утомлёнными, тогда как 25% неутомлённых стали утомлёнными.^[108] Моделирование траекторий на основе данных последовательно выявляет отдельные подгруппы:

Таким образом, значительная подгруппа флуктуирует в и из клинически значимой утомляемости (54% у Johansson; 37% «спорадических» у Lerdal), тогда как другие следуют стабильным или неуклонно ухудшающимся курсам.^[113][114] Palotai et al. предложили механистически полезное различие: стойкая утомляемость может отражать необратимую нейродегенерацию (атрофия серого вещества), тогда как флуктуирующая/обратимая утомляемость отражает обратимую патофизиологию, такую как флуктуирующее воспаление и гормональные изменения — и учёт этих временных динамик улучшил выявление МРТ-коррелятов.^[118][119] Последовательные предикторы ухудшающейся или стойкой траектории включают депрессию/ухудшение настроения (сильнейший), прогрессирующий подтип, более высокий EDSS, тепловую чувствительность, невосстановительный сон, меньшую площадь шейного отдела спинного мозга и женский пол, тогда как высокая самоэффективность протективна.^{[116][115][114][117]} Траектории утомляемости тесно отслеживают траектории инвалидизации.^[115]

Импликации для измерения

Поскольку утомляемость столь выраженно флуктуирует, одномоментные опросники, основанные на припоминании (FSS, MFIS, CIS), плохо коррелируют с утомляемостью в реальном времени.^[85] Всё чаще рекомендуются EMA, дистанционный мониторинг и актиграфия для захвата истинной временной сигнатуры, хотя большинство EMA-исследований остаются небольшими (38–165 пациентов) с короткими окнами мониторинга.^[84][120] Является ли внутрииндивидуальная вариабельность как таковая — независимо от среднего уровня — предиктором исходов или ответа на лечение, остаётся открытым и клинически интригующим вопросом.^[84]

Патологическая утомляемость при органических поражениях мозга — не единая сущность, а семейство синдромов, разделяющих общий фенотип (несоразмерное истощение, плохо облегчаемое отдыхом, диссоциированное от тяжести болезни), но различающихся по распространённости, доминирующему домену, механизму и вкладу центрального и периферического компонентов.^[1] Ниже — сжатая характеристика по основным нозологиям.

Несколько наблюдений заслуживают отдельного упоминания. При болезни Паркинсона длительное время господствовавшая серотонинергическая гипотеза сейчас пересматривается: сетевой анализ, основанный на молекулярных данных (2025), показал, что патологическая утомляемость отслеживает снижение коннективности, обогащённой транспортером норадреналина и mGluR5, тогда как ни дофаминергическая, ни серотонинергическая коннективность не достигают значимости.^[124][131] При ЧМТ наиболее развитая механистическая модель — гипотеза дофаминового дисбаланса: ЧМТ-индуцированная нигростриарная дофаминовая потеря даёт U-образную зависимость «хвостатое ядро — патологическая утомляемость», согласующуюся с пользой метилфенидата и с рамкой дисбаланса «усилие–вознаграждение».^[123][132] При постковидном синдроме и аутоиммунном энцефалите отчётливо активирован триптофан-кинурениновый путь, а постковидная патологическая утомляемость сопровождается потерей объёма левого таламуса и скорлупы с обеих сторон — вновь вовлекая стриарные дофаминовые системы.^[129][133] При рассеянном склерозе частота коморбидных неврозоподобных симптомов (в том числе обсессивно-компульсивного спектра) достигает 16%, а факторами риска их развития являются высокий EDSS, длительность заболевания, поражение черепных нервов, мозжечковая недостаточность и вегетативная дисфункция; снижение объёма серого вещества в лобно-височной области также ассоциировано с их развитием.^[143]

Несколько конвергентных моделей пытаются интегрировать эти находки между заболеваниями.

Дисбаланс дофамина и вычисление «усилие–вознаграждение»

Нарушенный фронто-стриарный дофамин смещает оценку «затраты–выгода» в сторону высокого воспринимаемого усилия и низкой чувствительности к вознаграждению; вычислительные модели раскладывают это на восстановимый и невосстановимый компоненты патологической утомляемости, картированные на различные фронто-цингулярные и вентрально-стриарные пути. Мотивационный драйв всё чаще рассматривается как результат взаимодействия дофамина с норадреналином, ацетилхолином, глутаматом, серотонином и метаболическими сигналами.^{[49][134][135]}

Интероцепция и аллостатическая самоэффективность

Метакогнитивная модель дизгомеостаза утверждает, что устойчивая интероцептивная ошибка предсказания подрывает уверенность в контроле над телом, переживаемую как патологическая утомляемость. Данные при РС (снижение интероцептивной точности с изменениями островка и передней поясной коры, классифицирующими пациентов с AUC > 90%) и аллостатически-интероцептивная рамка 2025 года поддерживают эту модель. Связанная модель сенсорного затухания объединяет патологическую и нагрузочную утомляемость как нарушение способности ослаблять сенсорный вход, эмпирически подтверждённое при инсульте и болезни Паркинсона.^{[60][136][137][138]}

Нейровоспаление и «поведение болезни»

Периферические цитокины (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α) сигнализируют в мозг через вагальные афференты, циркумвентрикулярные органы и транспорт через ГЭБ, активируя микроглию, подавляя моноамины, запуская ИДО/кинурениновый метаболизм и нарушая митохондрии, — производя стереотипный выход патологической утомляемости и ангедонии независимо от органа-источника.^[82][139]

Сон, глимфатическая система и орексин

Нарушение глимфатического клиренса (снижение DTI-ALPS при МЭ/СХУ; снижение диффузии в периваскулярном пространстве при плохом сне у пациентов с РС) и воспалительно-индуцированное подавление гипоталамических орексиновых нейронов дают дополнительные, связанные со сном пути к патологической утомляемости.^{[140][141][142]}

Нейрохимия и структура: не конкуренция, а сопряжение

Что определяет этот градиент? Один из ключевых факторов — хемоархитектура: пространственное распределение рецепторов и транспортеров нейромедиаторов. Атлас 19 рецепторных систем (дофамин, серотонин, норадреналин, ГАМК, глутамат, ацетилхолин, опиоиды, гистамин, каннабиноиды; более 1200 участников) показал, что профили рецепторов больше похожи между структурно связанными регионами, чем между несвязанными, и что добавление рецепторного сходства к структурной модели значимо улучшает предсказание функциональной связности — особенно в унисенсорной коре.^[10] Рецепторные карты предсказывают и мощность МЭГ-осцилляций (скорректированный R² 0,78–0,94), и пространственную организацию сетей покоя (R² 0,43–0,86), а семь рецепторных систем объясняют около 42% дисперсии временной изменчивости структурно-функционального сопряжения — причём более 85% этого вклада приходится на серотониновую систему.^[13][14] Иными словами, нейрохимия не «парит над» структурой и не просто «модулирует» её: она встроена в неё и во многом задаёт, какие связи будут сильнее, а какие слабее. Это уже не локализационизм и не эквипотенциализм, а химически настроенная архитектура, где структура и нейрохимия взаимно определяют друг друга.

Утомляемость при рассеянном склерозе — почти идеальный пример такого сопряжения. При РС моноаминергические системы нарушаются двумя способами: воспаление снижает синтез этих нейромедиаторов (провоспалительные цитокины окисляют тетрагидробиоптерин, инактивируя тирозингидроксилазу и снижая синтез дофамина, а также активируют ИДО, переключая триптофан с серотонинового пути на кинурениновый), а структурное повреждение (аксональная потеря в стволовых и корково-подкорковых трактах) нарушает сами пути их распространения.^[32][33] Fixel-based анализ показывает снижение плотности волокон в мезолимбическом пути от ВОП, в проекциях от голубого пятна к префронтальной коре и от ядер шва к мозжечку — причём повреждение мезокортолимбических и LC→PFC путей отслеживает именно когнитивную утомляемость.^[38] TSPO-ПЭТ добавляет химически якорный структурный коррелят: микроглиальная активация в правой РЧЧВ — сильнейший независимый предиктор общей и когнитивной утомляемости (SUVR–MFIS r = 0,76), независимо от атрофии, нагрузки очагов и депрессии.^[41] А лонгитюдное исследование Margoni et al. показывает, что у пациентов, у которых утомляемость ещё не развилась, уже наблюдаются разнонаправленные траектории моноаминергической функциональной связности — растущая дофаминергическая связность в гиппокампе и растущая норадренергическая в верхней лобной извилине — до появления симптома, без соответствующих различий в атрофии этих регионов.^[43] Это прямо указывает на то, что первичное нарушение — функционально-химическое, а не структурное.

Таким образом, утомляемость при РС — не «чисто структурный» дефект и не «чисто химический» дисбаланс. Это нарушение сопряжения: повреждение подкорковых ядер и моноаминергических трактов делает структуру менее «отзывчивой» к моноаминовой модуляции, а воспалительное истощение дофамина, норадреналина и серотонина, в свою очередь, меняет функциональную динамику тех же структур — сеть становится менее стабильной, более «промисскуитетной» и энергетически затратной, и эти изменения сохраняются после поправки на структурное повреждение.^[45][46] Именно поэтому «химические» объяснения (низкий дофамин = усталость) и «структурные» (атрофия хвостатого ядра = усталость) оказываются не альтернативами, а двумя сторонами одной медали. И именно поэтому простые рецепты вроде «поднять дофамин» или «убрать воспаление» не работают: нужно восстановить сопряжение между структурой и нейрохимией, а это требует комплексного подхода — от противовоспалительной терапии до реабилитации и психотерапии.

Этот подход согласуется с несколькими современными концептуальными подходами, ни один из которых не сводится к крайностям. Сетевая нейронаука рассматривает сегрегацию и интеграцию как взаимодополняющие, а структуру — как ограничивающую, но не определяющую функцию (структурная связность редко объясняет более 50% функциональной).^[48][49] Динамические функциональные системы Лурии — концепция, согласно которой психическая функция не привязана к одному участку мозга, а обеспечивается подвижной, изменчивой системой из нескольких зон. Один и тот же результат (например, узнавание слова) может достигаться разными путями; при повреждении одного звена система перестраивается и задействует другие. Это исторический предшественник современной рамки, возрождённый в мета-сетевой модели Duffau.^[9] Дегенеративность (Edelman & Gally; Price & Friston) формализует ситуацию, когда структурно разные цепи дают одинаковый выход, объясняя как устойчивость, так и сверхаддитивный эффект повреждений.^[51][52] А плюрипотенциальность / нейрональное переиспользование (Anderson) — обратная сторона: одна цепь, много функций.^[53] Механистическое доказательство того, что химия лежит в основе этой гибкости, даёт стоматогастральный ганглий ракообразных: фиксированная анатомия из 30 нейронов порождает совершенно разные ритмы в зависимости от нейромодуляторного состояния, причём один и тот же модулятор может действовать в противоположных направлениях в разных клетках.^[54][55] Человеческие аналоги существуют: метилфенидат реорганизует корковый иерархический градиент in vivo, а норадренергический тонус голубого пятна причинно перестраивает связность всего мозга по инвертированной U-кривой.^[56][57]

Критика нейрохимического редукционизма

Широко распространённые формулы — «дофамин = удовольствие», «серотонин = счастье», «окситоцин = любовь», «норадреналин = драйв» — противоречат данным на всех уровнях анализа.

Дофамин. Диссоциация «нравится» / «хочется» / «обучение» (Berridge) показала, что дофамин не является ни необходимым, ни достаточным для гедонистического удовольствия: за «нравится» отвечают опиоиды в прилежащем ядре, за «хочется» — дофамин. Доминирующая вычислительная модель — ошибка предсказания вознаграждения, расширенная до распределительного и субъективно-убежденческого кодирования. Даже внутри прилежащего ядра core сигнализирует ошибку предсказания, а shell — значимость стимула.^{[19][20][21][22]} Функция задаётся цепью (нигростриарная — движение, мезолимбическая — мотивация, мезокортикальная — рабочая память), рецептором (D1 — прямой/облегчающий путь, D2 — непрямой/подавляющий) и молекулярно определёнными подтипами дофаминовых нейронов, которые раздельно кодируют вознаграждение, движение или аверсию внутри КЧЧВ.^[23][24]

Серотонин. Более 14 подтипов рецепторов означают, что один и тот же нейромедиатор возбуждает через 5-HT2A и тормозит через 5-HT1A в соседних нейронах, а серотониновые рецепторные сети распадаются на независимые поведенческие режимы (импульсивность/агрессия против негативного смещения при депрессии).^[25][26][27]

Окситоцин. Не является безусловно просоциальным — он может усиливать зависть, защитную агрессию и враждебность к чужой группе; гипотеза социальной значимости утверждает, что он усиливает значимость социальных сигналов, валентность которых зависит от контекста и индивидуальных черт.^[28][29]

Норадреналин. Работает через рамку адаптивного усиления (фазический режим — эксплуатация, тонический — исследование, инвертированная U-кривая с уровнем бодрствования) и действует как «нейрохимический переключатель»: укрепляет префронтальный контроль через высокоаффинные α2A-рецепторы при умеренных уровнях, но смещает контроль субкортикально через низкоаффинные α1/β-рецепторы при стрессе.^[30][31]

Обобщаемый принцип: поведенческий выход определяется пересечением идентичности цепи, подтипа рецептора, режима возбуждения и контекста. Поэтому одно-молекулярная метка — категориальная ошибка, и, что важно для РС, препарат, действующий на «дофаминовую систему», будет действовать по-разному в зависимости от того, какая проекция и какая популяция рецепторов вовлечены.

• Причинное направление не установлено практически ни для одной ассоциации «структура или сеть / биомаркёр — патологическая утомляемость».
• Не существует валидированного кровяного или визуализационного биомаркёра (слюнной ИЛ-1β, TSPO-ПЭТ и объём сосудистого сплетения рассматриваются как кандидаты).
• Депрессия — повсеместный смешивающий фактор, который трудно устранить даже статистически.
• Моторный и когнитивный подтипы патологической утомляемости разделяются непоследовательно.
• Предложенные объединяющие рамки не прошли проспективную валидацию между заболеваниями.^[1][74][43]
• Особенно нерешённым остаётся разграничение между цитокин-опосредованным возникновением патологической утомляемости и механизмами её хронического поддержания.^[1]
• Является ли внутрииндивидуальная вариабельность утомляемости независимым предиктором исходов — открытый вопрос.^[84]
• Не проведён решающий эксперимент: одновременный TSPO-ПЭТ, дофаминовый ПЭТ (транспортёр/рецептор) и fixel-based структурная коннективность в одной когорте пациентов с утомляемостью при РС.

При РС и других органических поражениях мозга сходящиеся данные последних лет поддерживают общий патогенез патологической утомляемости: региональное повреждение корково-стриато-таламо-корковых петель (особенно хвостатого ядра, скорлупы и таламуса), дисфункция моноаминергических систем, которая всё чаще оказывается не только дофаминергической и серотонинергической, но и норадренергической и глутаматергической, и тлеющее нейровоспаление (микроглиальная активация, цитокины, переключение кинуренового пути, митохондриальная энергетическая недостаточность), действующее как предшественник и первопричина структурных и сетевых изменений. Эти механизмы интегрируются рамками более высокого порядка — вычислительной моделью «усилие–вознаграждение», интероцептивным/аллостатическим дизгомеостазом, сенсорным затуханием и интерфейсом «нейровоспаление — мозг», которые правдоподобно объясняют, почему патологическая утомляемость диссоциирована от тяжести болезни и воспроизводит общий фенотип при столь различных заболеваниях.^{[1][43][63][124][49][138]}

Ответы на ключевые вопросы, поставленные при подготовке текста

Почему патологическая утомляемость — не лень, а закономерное следствие органического поражения мозга? Потому что её механизмы прослеживаются на всех уровнях — от атрофии хвостатого ядра и микроглиальной активации в чёрном веществе до истощения дофамина и серотонина вследствие нейровоспаления. Все эти механизмы находятся вне воли пациента. Симптом диссоциирован от тяжести болезни, что делает его самостоятельным нейробиологическим феноменом, а не «психологическим» состоянием.^{[1][2][39][43]}

Почему при разных заболеваниях утомляемость проявляется по-разному? Потому что разные органические поражения вовлекают разные механизмы. При РС — аутоиммунное воспаление и повреждение моноаминергических путей; при инсульте — корковая возбудимость и межполушарный дисбаланс; при ЧМТ — диффузное аксональное повреждение и дофаминовый дисбаланс; при болезни Паркинсона — норадренергическая и глутаматергическая дисфункция.^{[121][122][124]} Общий фенотип (несоразмерное истощение, плохо облегчаемое отдыхом) воспроизводится, но механизмы — разные. Именно поэтому «универсального» лечения патологической утомляемости не существует.

Почему лечение патологической утомляемости часто неэффективно? По трём причинам. Во-первых, симптом многофакторный — воздействие на одно звено (воспаление, дофамин) даёт ограниченный результат. Во-вторых, разные заболевания требуют разных подходов. В-третьих, значительная доля вклада в утомляемость связана с сопутствующими состояниями (нарушения сна, депрессия, тревога, анемия, гипотиреоз, дефицит витаминов, детренированность). Если их не корректировать, любые попытки «лечить утомляемость» напрямую упираются в эти факторы. Ни один препарат не одобрен специально для лечения патологической утомляемости при органических поражениях мозга; то, что применяется, используется off-label и помогает лишь части пациентов.

Что реально работает? Эффективные меры в отношении сопутствующих заболеваний, здоровый образ жизни и физические тренировки. Адекватная терапия основного заболевания — база. Дозированная физическая активность снижает хроническую утомляемость (комбинированные упражнения SMD −1,51).^[102][103] Коррекция нарушений сна, депрессии, тревоги, анемии, гипотиреоза и дефицита витаминов — обязательна. Работа с настроением (психотерапия, при необходимости антидепрессанты) уменьшает утомляемость. И только после этого — симптоматическая фармакотерапия как дополнение, а не вместо основных мер.

Определяет ли нейрохимический уровень функционирование мозга? Ни одно из определений - «нейрохимия = всё», ни «структура = всё» не является правильными. Структура и нейрохимия образуют единый градиент: степень локализации сама по себе является региональной переменной, а хемоархитектура — встроена в структуру и во многом задаёт, какие связи будут сильнее, а какие слабее.^[59][10] Простые формулы («окситоцин = привязанность», «дофамин = удовольствие», «адреналин = драйв») — категориальная ошибка: функция задаётся пересечением цепи, рецептора, режима возбуждения и контекста. Так и с патологической утомляемостью: она не «низкий дофамин» и не «атрофия хвостатого ядра» по отдельности, а нарушение сопряжения между структурой и нейрохимией — отсюда и провал попыток лечить её одним препаратом, нацеленным на один уровень.^[43][45][46]

Как соединить «химизм» и «структурализм + локализационизм / эквипотенциализм»? Через рамку структурно-функционального сопряжения и сетевой нейронауки: структура ограничивает, но не определяет функцию; химия — не «модулирует» жёстко локализованные модули, а встроена в архитектуру и определяет её динамику. Лурианская традиция (динамические функциональные системы), дегенеративность, плюрипотенциальность и нейрональное переиспользование — все эти рамки сходятся в одном: функция локализована в динамически распределённых сетях, а не в фиксированных точках.^{[9][48][51][53]}