Усиление терапии тревожных и депрессивных расстройств СИОЗС

Усиление терапии тревожных и депрессивных расстройств СИОЗС

Обзор стратегий аугментации при недостаточном ответе на препараты первого ряда, с оценкой доказательной базы прегабалина, атипичных антипсихотиков, КПТ и противоэпилептических средств.

Ситуации недостаточной эффективности препаратов первого ряда при лечении невротических расстройств возникают нередко. Существует несколько способов усилить эффект лечения — от добавления второго препарата до подключения психотерапии. Ниже разобраны стратегии с наибольшей доказательной базой, а также средства, применение которых в качестве аугментации не поддерживается современными данными.

1. Стратегии усиления с доказанной эффективностью

1.1. Прегабалин

Прегабалин является одним из наиболее изученных средств для усиления терапии при недостаточном ответе на антидепрессанты.

  • Эффективность прегабалина при добавлении к СИОЗС или ингибиторам обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) у пациентов с резистентным генерализованным тревожным расстройством (ГТР) подтверждена РКИ[2]. Препарат показал преимущество перед плацебо в сочетании с приемлемой переносимостью[4].
  • Дозирование: стандартный терапевтический диапазон составляет 150–600 мг/сут, разделённых на два-три приёма[3].
  • Анксиолитическое действие развивается быстро — значимое улучшение наблюдается уже в течение первой недели терапии[5].
  • Отсутствие значимого когнитивного дефицита и низкий риск зависимости при терапевтическом использовании выгодно отличают прегабалин от бензодиазепинов.
Быстрое наступление эффекта делает прегабалин удобным вариантом, когда нужно закрыть период титрации основного антидепрессанта или быстро снизить уровень тревоги.

1.2. Атипичные антипсихотики

Наибольший объём доказательств среди аугментирующих средств накоплен для кветиапина, рисперидона и оланзапина[6].

Кветиапин. Обладает наиболее выраженным анксиолитическим эффектом, но его применение ограничивается побочным седативным действием, увеличением массы тела и метаболическими нарушениями[7][8]. Для повышения эффективности терапии ГТР используются низкие дозы (25–100 мг/сут), часто однократно на ночь.

Рисперидон и оланзапин. Также эффективны по результатам рандомизированных клинических исследований, однако их использование требует внимательного наблюдения за состоянием пациента из-за риска увеличения массы тела, гипергликемии и дислипидемии[9]. Оланзапин характеризуется наиболее неблагоприятным метаболическим профилем.

Атипичные антипсихотики рассматриваются как опция для рефрактерных случаев, когда другие стратегии исчерпаны или когда тревога коморбидна биполярному расстройству.

Перед назначением кветиапина, рисперидона или оланзапина необходима исходная оценка массы тела, гликемии и липидного профиля с последующим регулярным контролем.

1.3. Когнитивно-поведенческая терапия (КПТ)

КПТ сохраняет высокую эффективность даже при фармакорезистентности[1]. Она может комбинироваться с продолжающейся медикаментозной терапией и особенно ценна в ситуациях, когда добавление третьего фармакологического агента к комбинации СИОЗС + миртазапин имеет ограниченную доказательную базу[10][11].

2. Бензодиазепины: стратегия, не рекомендуемая для аугментации

Несмотря на широкое применение в клинической практике, бензодиазепины не рекомендуются для долгосрочного усиления терапии при резистентных тревожных расстройствах. Систематические обзоры не выявили доказательств улучшения исходов при добавлении бензодиазепинов к антидепрессантам, тогда как риски развития зависимости, когнитивных нарушений и падений остаются высокими[10].

Исключением могут быть короткие курсы (до 4 недель) в период титрации антидепрессанта.

Длительный приём бензодиазепинов с целью усиления анксиолитического действия схемы лечения не оправдан: доказательств улучшения исходов нет, а риски зависимости, когнитивных нарушений и падений сохраняются на высоком уровне.

3. Карбамазепин и окскарбазепин: анализ возможностей и ограничений

Несмотря на то, что эти противоэпилептические препараты иногда рассматриваются для усиления терапии при тревожных расстройствах, современные данные не поддерживают их использование в этом качестве. Ниже представлен анализ их эффективности в различных клинических контекстах.

3.1. Отсутствие эффективности при тревожных расстройствах

Карбамазепин был изучен в контролируемом исследовании при паническом расстройстве: лишь у 1 из 14 пациентов отмечено значительное улучшение, а у половины пациентов частота панических атак увеличилась на фоне лечения[14]. Систематические обзоры по аугментации резистентных тревожных состояний не включили карбамазепин в число рекомендованных стратегий[12][13].

Окскарбазепин не имеет опубликованных РКИ, демонстрирующих эффективность при первичных тревожных расстройствах. Более того, в инструкции FDA anxiety и panic disorder указаны в качестве возможных побочных эффектов, а не терапевтических показаний[28].

3.2. Ограниченные данные при униполярной депрессии

Карбамазепин показал определённую эффективность при униполярной депрессии в единичных исследованиях. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 89 пациентов с рекуррентной депрессией (без предшествующей антидепрессивной терапии) карбамазепин в дозе 300–800 мг/сут оказался значимо эффективнее плацебо: ответ составил 74% против 42%[15]. Авторы предположили, что карбамазепин «может рассматриваться как альтернатива при определённых состояниях в рамках большого депрессивного расстройства».

Данные о долгосрочной профилактике также существуют: в 5-летнем наблюдении 15 пациентов с рекуррентной униполярной депрессией 73% получили существенную пользу от карбамазепина, причём четверо из них ранее не ответили на литий[17].

Однако систематический обзор подчёркивает, что доказательная база для карбамазепина как аугментирующего средства при депрессии остаётся ограниченной, особенно в сравнении с более изученными альтернативами (ламотриджин, атипичные антипсихотики)[16].

Окскарбазепин в этом контексте имеет лишь доклинические данные (антидепрессантоподобные эффекты в тесте принудительного плавания и выученной беспомощности) и единичные небольшие клинические наблюдения[20][21]. Ни одного РКИ, подтверждающего эффективность окскарбазепина при униполярной депрессии, не опубликовано[22][23].

3.3. Применение при ажитации, импульсивности и в рамках алкогольного абстинентного синдрома

В отличие от тревожных расстройств, карбамазепин может быть полезен для контроля поведенческих симптомов.

  • Ажитация и импульсивность. Клинические опросы показали, что карбамазепин умеренно или значительно эффективен у 65% пациентов с интермиттирующим эксплозивным расстройством, у 48% с посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР) и у 43% с пограничным расстройством личности[18]. Обзор Elphick M. резюмирует: «гиперактивность, агрессия и слабый контроль импульсивного поведения, по-видимому, улучшаются в самых разных диагностических категориях», и карбамазепин «следует назначать скорее для контроля этих симптомов, чем как средство против конкретной нозологической единицы»[19].
  • Алкогольный абстинентный синдром. Карбамазепин и габапентин уменьшают симптомы отмены и могут снижать патологическое влечение к алкоголю, но не обеспечивают надёжной профилактики судорог и делирия у пациентов высокого риска, поэтому при тяжёлых формах абстиненции предпочтение отдаётся бензодиазепинам.

3.4. Место в терапии биполярного расстройства

Карбамазепин имеет установленные стабилизирующие настроение свойства и одобрен FDA для лечения острой мании и поддерживающей терапии биполярного расстройства[26][27]. Однако из-за значительных лекарственных взаимодействий (индукция CYP3A4), когнитивных нарушений и гематологических рисков он считается препаратом второй линии.

Окскарбазепин имеет гораздо более слабую доказательную базу в качестве стабилизатора настроения. Кокрановский обзор не нашёл достаточного количества высококачественных исследований для поддержки его использования при острых аффективных эпизодах биполярного расстройства[24]. В современных руководствах окскарбазепин фигурирует как средство третьей линии, обычно в комбинации с литием или вальпроатом[25].

Таблица 1. Карбамазепин и окскарбазепин: сопоставление по клиническим контекстам
Контекст Карбамазепин Окскарбазепин
Тревожные расстройства Неэффективен при паническом расстройстве[14]; не включён в рекомендованные стратегии аугментации[12][13] РКИ отсутствуют; тревога и паническое расстройство указаны как побочные эффекты[28]
Униполярная депрессия Преимущество над плацебо в одном РКИ[15]; доказательная база остаётся ограниченной[16] Только доклинические данные и единичные наблюдения[20][21]; РКИ не опубликовано[22][23]
Ажитация, импульсивность Умеренный или значительный эффект при интермиттирующем эксплозивном расстройстве, ПТСР, пограничном расстройстве личности[18][19] Данных недостаточно
Алкогольный абстинентный синдром Уменьшает симптомы отмены; не предотвращает судороги и делирий у пациентов высокого риска Данных недостаточно
Биполярное расстройство Одобрен FDA при острой мании и для поддерживающей терапии; препарат второй линии[26][27] Слабая доказательная база; средство третьей линии[24][25]

4. Клинические рекомендации: выбор стратегии

Основываясь на представленных данных, можно сформулировать следующий алгоритм.

1. Если комбинация СИОЗС + миртазапин в максимальных дозах неэффективна:

  • Рассмотреть прегабалин (150–600 мг/сут) как средство повышения эффективности лечения с наиболее убедительной доказательной базой при ГТР.
  • Направить пациента на когнитивно-поведенческую терапию, особенно если ранее психотерапия не проводилась.
  • Атипичные антипсихотики (кветиапин, рисперидон) использовать только при рефрактерном течении, тщательно взвешивая пользу и риски метаболических осложнений.

2. Чего следует избегать:

  • Карбамазепин и окскарбазепин не рекомендуются для усиления эффекта анксиолитической терапии. Отсутствуют РКИ, подтверждающие их эффективность при тревожных расстройствах, а для карбамазепина имеются прямые доказательства неэффективности при паническом расстройстве.
  • Бензодиазепины не показаны для длительного приёма с целью повышения анксиолитического действия схемы лечения; их применение следует ограничивать краткими курсами или ситуационным использованием.

3. Показания к приёму карбамазепина:

  • При резистентной униполярной депрессии с выраженной ажитацией или импульсивностью, после неудачи нескольких линий терапии, с учётом потенциальных лекарственных взаимодействий.
  • Как стабилизатор настроения при биполярном расстройстве (особенно при быстрых циклах или смешанных состояниях), когда другие средства неэффективны или противопоказаны.
  • Для контроля агрессии и импульсивности в рамках различных психических расстройств (при отсутствии стандартных показаний к антипсихотикам).
Таблица 2. Сводная характеристика стратегий аугментации
Стратегия Доказательная база Режим применения Ключевые ограничения
Прегабалин РКИ при резистентном ГТР[2][4] 150–600 мг/сут в 2–3 приёма Эффект в течение первой недели[5]; низкий риск зависимости
Кветиапин РКИ, сетевые метаанализы[7][8] 25–100 мг/сут, часто на ночь Седация, прибавка массы тела, метаболические нарушения
Рисперидон, оланзапин РКИ[9] Индивидуально, в низких дозах Метаболический риск; у оланзапина профиль наиболее неблагоприятный
КПТ Систематические обзоры[1] Курс психотерапии, возможна комбинация с фармакотерапией Сохраняет эффективность при фармакорезистентности
Бензодиазепины Нет доказательств улучшения исходов[10] Только короткие курсы (до 4 недель) Зависимость, когнитивные нарушения, падения
Карбамазепин, окскарбазепин РКИ при тревожных расстройствах отсутствуют[13][14] — Не рекомендуются для усиления анксиолитической терапии

5. Заключение

Неэффективность комбинации СИОЗС и миртазапина в максимальных дозах требует рационального подхода к аугментации. Прегабалин и когнитивно-поведенческая терапия имеют наиболее убедительную доказательную базу. Атипичные антипсихотики эффективны, но их использование ограничено метаболическими рисками.

Карбамазепин и окскарбазепин, несмотря на наличие некоторых показаний в психиатрии (биполярное расстройство, контроль импульсивности), не являются обоснованными средствами для усиления анксиолитической терапии у пациентов, получающих максимальные дозы СИОЗС и миртазапина. Их применение в таком контексте не поддерживается современными клиническими руководствами и может подвергать пациентов неоправданному риску лекарственных взаимодействий и побочных эффектов.

При недостаточном ответе на комбинацию СИОЗС + миртазапин в максимальных дозах последовательность действий: прегабалин → КПТ → атипичные антипсихотики (при рефрактерном течении). Противоэпилептические средства и бензодиазепины для усиления анксиолитического эффекта не применяются.

Список литературы

  1. Schiele M. A., Fagan H. A., Baldwin D. S., Domschke K. Integrative Systematic Review on Pharmacological, Psychotherapeutic and Neurostimulatory Treatment Options in Treatment-Resistant Anxiety Disorders. Psychotherapy and Psychosomatics. 2025;:1-43.
  2. Baldwin D. S., den Boer J. A., Lyndon G., et al. Efficacy and Safety of Pregabalin in Generalised Anxiety Disorder: A Critical Review of the Literature. Journal of Psychopharmacology. 2015;29(10):1047-60.
  3. Frampton J. E. Pregabalin: A Review of Its Use in Adults With Generalized Anxiety Disorder. CNS Drugs. 2014;28(9):835-54.
  4. Cardoner N., Gutiérrez-Rojas L., Saiz P., et al. Does Pregabalin Offer Potential as a First-Line Therapy for Generalized Anxiety Disorder? A Meta-Analysis of Efficacy, Safety, and Cost-Effectiveness. Frontiers in Pharmacology. 2025;16:1483770.
  5. Montgomery S. A., Lyndon G., Almas M., Whalen E., Prieto R. Early Improvement With Pregabalin Predicts Endpoint Response in Patients With Generalized Anxiety Disorder: An Integrated and Predictive Data Analysis. International Clinical Psychopharmacology. 2017;32(1):41-48.
  6. Albert U., Carmassi C., Cosci F., et al. Role and Clinical Implications of Atypical Antipsychotics in Anxiety Disorders, Obsessive-Compulsive Disorder, Trauma-Related, and Somatic Symptom Disorders: A Systematized Review. International Clinical Psychopharmacology. 2016;31(5):249-58.
  7. Garakani A., Buono F. D., Salehi M., et al. Antipsychotic Agents in Anxiety Disorders: An Umbrella Review. Acta Psychiatrica Scandinavica. 2024;149(4):295-312.
  8. Slee A., Nazareth I., Bondaronek P., et al. Pharmacological Treatments for Generalised Anxiety Disorder: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Lancet. 2019;393(10173):768-777.
  9. Szuhany K. L., Simon N. M. Anxiety Disorders: A Review. JAMA. 2022;328(24):2431-2445.
  10. DeGeorge K. C., Grover M., Streeter G. S. Generalized Anxiety Disorder and Panic Disorder in Adults. American Family Physician. 2022;106(2):157-164.
  11. Penninx B. W., Pine D. S., Holmes E. A., Reif A. Anxiety Disorders. Lancet. 2021;397(10277):914-927.
  12. Patterson B., Van Ameringen M. Augmentation Strategies for Treatment-Resistant Anxiety Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Depression and Anxiety. 2016;33(8):728-36.
  13. Ipser J. C., Carey P., Dhansay Y., et al. Pharmacotherapy Augmentation Strategies in Treatment-Resistant Anxiety Disorders. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2006;(4):CD005473.
  14. Uhde T. W., Stein M. B., Post R. M. Lack of Efficacy of Carbamazepine in the Treatment of Panic Disorder. The American Journal of Psychiatry. 1988;145(9):1104-9.
  15. Zhang Z. J., Tan Q. R., Tong Y., et al. The Effectiveness of Carbamazepine in Unipolar Depression: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study. Journal of Affective Disorders. 2008;109(1-2):91-7.
  16. Vigo D. V., Baldessarini R. J. Anticonvulsants in the Treatment of Major Depressive Disorder: An Overview. Harvard Review of Psychiatry. 2009;17(4):231-41.
  17. Stuppaeck C. H., Barnas C., Schwitzer J., Fleischhacker W. W. Carbamazepine in the Prophylaxis of Major Depression: A 5-Year Follow-Up. The Journal of Clinical Psychiatry. 1994;55(4):146-50.
  18. Denicoff K. D., Meglathery S. B., Post R. M., Tandeciarz S. I. Efficacy of Carbamazepine Compared With Other Agents: A Clinical Practice Survey. The Journal of Clinical Psychiatry. 1994;55(2):70-6.
  19. Elphick M. Clinical Issues in the Use of Carbamazepine in Psychiatry: A Review. Psychological Medicine. 1989;19(3):591-604.
  20. Joca S. R., Skalisz L. L., Beijamini V., Vital M. A., Andreatini R. The Antidepressive-Like Effect of Oxcarbazepine: Possible Role of Dopaminergic Neurotransmission. European Neuropsychopharmacology. 2000;10(4):223-8.
  21. Beijamini V., Skalisz L. L., Joca S. R., Andreatini R. The Effect of Oxcarbazepine on Behavioural Despair and Learned Helplessness. European Journal of Pharmacology. 1998;347(1):23-7.
  22. Dietrich D. E., Kropp S., Emrich H. M. Oxcarbazepine in Affective and Schizoaffective Disorders. Pharmacopsychiatry. 2001;34(6):242-50.
  23. Grant S. M., Faulds D. Oxcarbazepine. A Review of Its Pharmacology and Therapeutic Potential in Epilepsy, Trigeminal Neuralgia and Affective Disorders. Drugs. 1992;43(6):873-88.
  24. Vasudev A., Macritchie K., Vasudev K., et al. Oxcarbazepine for Acute Affective Episodes in Bipolar Disorder. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2011;(12):CD004857.
  25. Popova E., Leighton C., Bernabarre A., Bernardo M., Vieta E. Oxcarbazepine in the Treatment of Bipolar and Schizoaffective Disorders. Expert Review of Neurotherapeutics. 2007;7(6):617-26.
  26. McIntyre R. S., Berk M., Brietzke E., et al. Bipolar Disorders. Lancet. 2020;396(10265):1841-1856.
  27. Singh B., Swartz H. A., Cuellar-Barboza A. B., et al. Bipolar Disorder. Lancet. 2025;406(10506):963-978.
  28. Oxcarbazepine. Food and Drug Administration. Updated date: 2025-12-03.

Рекомендации основаны на современных международных руководствах и предназначены для практикующих врачей. Окончательное решение о тактике ведения принимает лечащий врач с учётом индивидуальных особенностей пациента.