Статины во вторичной профилактике неатеротромботического ишемического инсульта

2.1 Кардиоэмболический инсульт

Стратегия вторичной профилактики с применением статинов у пациентов с кардиоэмболическим инсультом имеет важные отличия от таковой при атеротромботическом подтипе.

Приём статинов в высокой дозе (аторвастатин 40-80 мг/сут или розувастатин 20-40 мг/сут) рекомендована для вторичной профилактики у пациентов с ишемическим инсультом или ТИА атеротромботического генеза на основании доказательств снижения риска повторного инсульта и основных сердечно-сосудистых событий (Furie K. L., Kelly P. J., 2026; Kleindorfer D. O. с соавт., 2021; Diener H. C., Hankey G. J., 2020; Hankey G. J., 2014). Целевой уровень ХС-ЛПНП для этой категории пациентов составляет <1,8 ммоль/л (или снижение ≥50% от исходного уровня) согласно рекомендациям AHA/ASA 2021 года (Kleindorfer D. O. с соавт., 2021).

В противоположность этому, у пациентов с кардиоэмболическим инсультом без сопутствующего атеросклеротического поражения терапия статинами, согласно имеющимся данным, не приводит к значимому снижению риска повторного инсульта, однако ассоциируется с улучшением выживаемости и функциональных исходов (Xu T. с соавт., 2021; Kusznir Vitturi B., José Gagliardi R., 2020). Преимущества статинов в этой популяции реализуются преимущественно через снижение летальности, а не через предотвращение повторных цереброваскулярных событий (Choi J. Y. с соавт., 2014).

Мета-анализ ISMARDD 2025 года, включивший данные 521 126 пациентов, подтвердил, что польза терапии статинами распространяется на подгруппу пациентов с кардиоэмболическим инсультом/фибрилляцией предсердий, демонстрируя значимое снижение смертности (отношение шансов 0,32–0,56 в зависимости от периода наблюдения). Это согласуется с данными многоцентрового исследования Gong с соавт. (2024), в котором у 510 пациентов с кардиоэмболическим инсультом вследствие окклюзии крупных сосудов, подвергшихся тромбэктомии, применение статинов ассоциировалось с улучшением функциональной независимости (скорректированное ОШ 2,07; 95% ДИ 1,20–3,59) и снижением 90-дневной летальности (скорректированное ОШ 0,34; 95% ДИ 0,20–0,60).

Крупнейшие рандомизированные исследования статинов при инсульте (SPARCL, TST) и основанные на них клинические рекомендации фокусируются на некардиоэмболическом инсульте, и их результаты не могут быть непосредственно экстраполированы на пациентов с изолированным кардиоэмболическим инсультом без признаков атеросклероза (Furie K. L., Kelly P. J., 2026; Kleindorfer D. O. с соавт., 2021; Hankey G. J., 2014).

В исследовании Gong с соавт. (2024) применение статинов ассоциировалось со снижением частоты внутричерепных кровоизлияний с клиническими проявлениями (скорректированное ОШ 0,15; 95% ДИ 0,07–0,33).

2.2 Эмболический инсульт из неустановленного источника (ESUS)

ESUS — нелакунарный инфаркт головного мозга без проксимального стеноза артерий или установленных источников кардиогенной эмболии. Он характеризуется более молодым возрастом пациентов, менее тяжелыми неврологическими нарушениями и лучшим прогнозом для восстановления. В данной группе пациентов антикоагулянты не имеют преимущества перед антитромбоцитарными препаратами в качестве средства вторичной профилактики за исключением случаев с открытым овальным окном (ОШ 0,59, 95% ДИ 0,35-0,98, закрытие открытого овального окна у пациентов с повторными криптогенными инсультами даёт ещё больший эффект — снижение риска с 4,6% до 2% (ОШ 0,44) за время наблюдения с медианой продолжительности 57 месяцев).

Статины входят в состав стандартной фармакотерапии ESUS наряду с антитромботическими препаратами. Целесообразность назначения статинов в этих случаях объясняется их плейотропным действием (защита эндотелия и противовоспалительные свойства), а также предположением о возможной связи ESUS с невыявленными атеросклеротическими бляшками.

По результатам обсервационных исследований, особенно с оценкой пациентов, перенесших эмболический инсульт из неуточнённого источника, было установлено, что терапия статинами существенно снижает риск повторных ОНМК (ОШ 0,48), серьёзных сердечно-сосудистых событий (ОШ 0,48-0,49) и смерти. Ранее начало приёма статинов в высокой дозе сопровождалось самым высоким снижением частоты составной конечной точки — на 87-89%.

Мета-анализ Vitturi B. K., Gagliardi R. J. (2024), включивший 8 исследований, показал, что терапия статинами у пациентов с ESUS ассоциируется со снижением риска повторного инсульта на 52% (ОР 0,48; 95% ДИ 0,31–0,74) и смертности от всех причин на 50% (ОР 0,50; 95% ДИ 0,34–0,73).

2.3 Лакунарный инсульт

Особого внимания заслуживает подтип лакунарного инсульта (small vessel occlusion). В отличие от ESUS, где статины демонстрируют убедительную пользу, при лакунарном инсульте без сопутствующего атеросклероза крупных артерий преимущества более интенсивных целей снижения ХС-ЛПНП остаются неясными. Мета-анализ Lee et al. (2022) показал, что интенсивное снижение ЛПНП снижало риск повторного инсульта только в исследованиях, где у всех пациентов был подтвержден атеросклероз. В подгруппе пациентов без атеросклеротического поражения польза от агрессивных целей была минимальной, а риск геморрагического инсульта мог увеличиваться. Это подчеркивает, что стратегия липидснижения должна учитывать не только клинический диагноз, но и наличие или отсутствие атеросклеротического субстрата.

Оптимальным целевым уровнем холестерина ЛПНП, установленным на основании исследования TST является <1,8 ммоль/л, по данным руководства Европейского кардиологического общества (ESC) 2019 — <1,4 ммоль/л для пациентов с установленным атеросклеротическим поражением артерий и <1,0 ммоль/л для тех, кто перенёс повторный эпизод за 2 года, находясь на терапии статинами в максимально переносимой дозе.

Ингибиторы PCSK9 и эзетимиб могут рассматриваться как дополнительные средства у пациентов с очень высоким риском или сохраняющимся повышенным уровнем ХС-ЛПНП, однако их преимущество именно при кардиоэмболическом инсульте не установлено (Katsanos A. H., Hart R. G., 2020; Lee M. с соавт., 2022). Необходимы дальнейшие исследования для уточнения оптимальной стратегии липидснижения в этой популяции (Xu T. с соавт., 2021; Kusznir Vitturi B., José Gagliardi R., 2020).

При недостижении целевых цифр, даже на фоне комбинации липостатических препаратов в высокой дозе, адекватной целью является снижение уровней целевых показателей ≥50% от исходного уровня (ESC/EAS 2025, ILEP Consensus 2025).

Риск является статистически значимым, однако абсолютный риск — низкий. В исследовании SPARCL применение аторвастатина в дозе 80 мг сопровождалось повышением частоты геморрагического инсульта (ОШ 1,66), что соответствует примерно 5–10 дополнительным случаям на 10 000 пролеченных пациентов в течение 5 лет (Collins R, Reith C, 2016). Результаты мета-анализов подтверждают увеличение риска геморрагического инсульта на 21–46% на фоне интенсивного снижения уровня ХС-ЛПНП (Lee M, Cheng C, 2022). В мета-анализе 26 РКИ (CTT Collaboration) избыток геморрагического инсульта на фоне статинов был статистически незначимым (ОШ 1,12; 95% ДИ 0,93–1,35) в популяции в целом (Baigent, C., Blackwell, L., 2010).

В научном заявлении Американской кардиологической ассоциации (AHA) 2023 года подчеркивается, что опасения относительно геморрагического инсульта не должны препятствовать достижению целевых уровней липидов, поскольку снижение риска ишемических событий существенно превышает потенциальный геморрагический риск. Важно отметить, что в настоящее время отсутствуют доказательства того, что очень низкие уровни ХС-ЛПНП (<1,4 ммоль/л) сами по себе увеличивают риск геморрагического инсульта дополнительно к эффекту, обусловленному приемом статинов.

Несмотря на опасения, основанные на отдельных наблюдательных исследованиях, совокупность данных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) не подтверждает наличие связи между агрессивным снижением ХС-ЛПНП (включая достижение очень низких уровней <1,4 ммоль/л) и развитием когнитивных нарушений или деменции. Основные мета-анализы и проспективные исследования (EBBINGHAUS, FOURIER, IMPROVE-IT) не выявили различий в когнитивных исходах между группами интенсивной и стандартной терапии.

В научном заявлении AHA 2023 года подчеркивается, что, несмотря на отдельные сообщения о возможных нежелательных явлениях, совокупность доказательств из РКИ высокого качества не подтверждает наличие токсического влияния агрессивной липидснижающей терапии на головной мозг (Goldstein с соавт., 2023).

Комбинация статинов с режимом двойной блокады (аспирин + ривароксабан 2,5 мг два раза в день) оценивалась в исследовании COMPASS. Данный режим продемонстрировал эффективность и приемлемый профиль безопасности у пациентов со стабильным атеротромбозом, снижая риск сердечно-сосудистых событий ценой увеличения частоты больших кровотечений (3,1% против 1,9% на фоне монотерапии аспирином) (Virani, S. S., Newby, L. K., 2023). Важно подчеркнуть, что исследование COMPASS включало преимущественно пациентов с документированным поражением коронарных или периферических артерий, а не с ESUS.

Несмотря на то, что комбинация аспирина и ривароксабана увеличивает риск кровотечения в большей степени, чем каждый препарат по отдельности, добавление статина к этой схеме, по имеющимся данным, не приводит к дополнительному повышению риска геморрагических осложнений. Предположительно, риск геморрагического инсульта, связанный со статинами, обусловлен их собственными антитромботическими свойствами, а не аддитивным эффектом при взаимодействии с антикоагулянтами или антиагрегантами (Lee, M., Cheng, C. Y., 2022).

Таким образом, на сегодняшний день не выявлено специфических проблем безопасности, связанных с тройной комбинацией «статин + аспирин + низкие дозы ривароксабана».

Терапия статинами показана всем пациентам, перенесшим ишемический инсульт, вне зависимости от того, было ли выявлено атеросклеротическое поражение сосудов. Польза от терапии определяется плейотропным действием статинов и профилактикой осложнений невыявленных на момент принятия решения атеросклеротического поражения как церебральных, так и внецеребральных артерий.

Учитывая относительную безопасность высокодозной терапии, возможно её использование во всех случаях вторичной профилактики с использованием целевых показателей липидного спектра для атеротромботического инсульта (и более строгих для повторных инсультов на фоне оптимальной липостатической терапии в течение двух лет).

Наибольшая польза у пациентов без выявленного атеросклеротического поражения прецеребральных и мозговых артерий предполагается в случае ESUS, ввиду того, что состояние отчасти вызывается артерио-артериальной эмболией.

Дополнительное назначение статинов для вторичной профилактики инсульта не снижает безопасность агрессивных стратегий антитромботической терапии.

7.1 Ключевые исследования и руководства по вторичной профилактике инсульта

1. Amarenco P., Bogousslavsky J., Callahan A. 3rd, et al. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. New England Journal of Medicine. 2006;355(6):549-559. doi:10.1056/NEJMoa061894 (SPARCL)
2. Amarenco P., Kim J.S., Labreuche J., et al. A Comparison of Two LDL Cholesterol Targets after Ischemic Stroke. New England Journal of Medicine. 2020;382(1):9-19. doi:10.1056/NEJMoa1910355 (TST)
3. Kleindorfer D.O., Towfighi A., Chaturvedi S., et al. 2021 Guideline for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2021;52(7):e364-e467. doi:10.1161/STR.0000000000000375
4. Furie K.L., Kelly P.J. Secondary Prevention after Ischemic Stroke. New England Journal of Medicine. 2026;394(8):784-792. doi:10.1056/NEJMcp2415601
5. Diener H.C., Hankey G.J. Primary and Secondary Prevention of Ischemic Stroke and Cerebral Hemorrhage: JACC Focus Seminar. Journal of the American College of Cardiology. 2020;75(15):1804-1818. doi:10.1016/j.jacc.2019.12.072
6. Hankey G.J. Secondary stroke prevention. Lancet Neurology. 2014;13(2):178-194. doi:10.1016/S1474-4422(13)70255-2

7.2 Кардиоэмболический инсульт

7. Xu T., Wang Y., Yuan J., Chen Y. The Effect of Statin Treatment on Outcomes of Cardioembolic Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis of Real-World Studies. CNS Drugs. 2021;35(7):717-726. doi:10.1007/s40263-021-00829-6
8. Kusznir Vitturi B., José Gagliardi R. The role of statins in cardioembolic stroke. Journal of Clinical Neuroscience. 2020;72:174-179. doi:10.1016/j.jocn.2019.12.028
9. Choi J.Y., Seo W.K., Kang S.H., et al. Statins improve survival in patients with cardioembolic stroke. Stroke. 2014;45(6):1849-1852. doi:10.1161/STROKEAHA.114.005518
10. Gong P., Liu Y., Gong Y., et al. The association of statin use and outcomes after large vessel occlusion cardioembolic stroke undergoing mechanical thrombectomy. Frontiers in Neurology. 2024;15:1352954. doi:10.3389/fneur.2024.1352954

7.3 Эмболический инсульт из неустановленного источника (ESUS)

11. Vitturi B.K., Gagliardi R.J. Effectiveness of Statins on Outcomes of Patients With Embolic Stroke of Undetermined Source (ESUS). Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. 2024;33(1):107469. doi:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2023.107469
12. Sagris D., Perlepe K., Leventis I., et al. Statin treatment and outcomes after embolic stroke of undetermined source. Internal and Emergency Medicine. 2021;16(5):1261-1266. doi:10.1007/s11739-021-02743-7
13. Ntaios G. Embolic Stroke of Undetermined Source: JACC Review Topic of the Week. Journal of the American College of Cardiology. 2020;75(3):333-340. doi:10.1016/j.jacc.2019.11.024
14. Hart R.G., Sharma M., Mundl H., et al. Rivaroxaban for Stroke Prevention after Embolic Stroke of Undetermined Source. New England Journal of Medicine. 2018;378(23):2191-2201. doi:10.1056/NEJMoa1802686 (NAVIGATE ESUS)
15. Diener H.C., Sacco R.L., Easton J.D., et al. Dabigatran for Prevention of Stroke after Embolic Stroke of Undetermined Source. New England Journal of Medicine. 2019;380(20):1906-1917. doi:10.1056/NEJMoa1813959 (RE-SPECT ESUS)

7.4 Лакунарный инсульт

16. Lee M., Cheng C.Y., Wu Y.L., et al. Association Between Intensity of Low-Density Lipoprotein Cholesterol Reduction With Statin-Based Therapies and Secondary Stroke Prevention: A Meta-analysis of Randomized Clinical Trials. JAMA Neurology. 2022;79(4):349-358. doi:10.1001/jamaneurol.2021.5578
17. Pantoni L. Secondary Prevention of Lacunar Stroke. In: Ovbiagele B., Kim A.S., eds. Ischemic Stroke Therapeutics: A Comprehensive Guide. Springer; 2024:233-243. doi:10.1007/978-3-031-49963-0_18
18. Benavente O.R., Hart R.G., McClure L.A., et al. Effects of clopidogrel added to aspirin in patients with recent lacunar stroke. New England Journal of Medicine. 2012;367(9):817-825. doi:10.1056/NEJMoa1204133 (SPS3)

7.5 Целевые значения и интенсивная терапия

19. Mach F., Baigent C., Catapano A.L., et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal. 2020;41(1):111-188. doi:10.1093/eurheartj/ehz455
20. Baigent C., Blackwell L., Emberson J., et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376(9753):1670-1681. doi:10.1016/S0140-6736(10)61350-5 (CTT Collaboration)
21. Katsanos A.H., Hart R.G. New Horizons in Pharmacologic Therapy for Secondary Stroke Prevention. JAMA Neurology. 2020;77(10):1308-1317. doi:10.1001/jamaneurol.2020.2494
22. Kim J.S., Lee J.S., Kim B.J., et al. Treat-to-Target of Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Asian Patients with Ischemic Stroke: Analysis of the Korean TST Registry. Journal of Stroke. 2025;27(1):89-98.

7.6 Безопасность: геморрагический инсульт и когнитивная функция

23. Goldstein L.B., Toth P.P., Dearborn-Tomazos J.L., et al. Aggressive LDL-C Lowering and the Brain: Impact on Risk for Dementia and Hemorrhagic Stroke: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2023;43(10):e404-e442. doi:10.1161/ATV.0000000000000164
24. Sanz-Cuesta B.E., Saver J.L. Lipid-Lowering Therapy and Hemorrhagic Stroke Risk: Comparative Meta-Analysis of Statins and PCSK9 Inhibitors. Stroke. 2021;52(10):3142-3150. doi:10.1161/STROKEAHA.121.034576
25. Collins R., Reith C., Emberson J., et al. Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy. Lancet. 2016;388(10059):2532-2561. doi:10.1016/S0140-6736(16)31357-5
26. Giugliano R.P., Mach F., Zavitz K., et al. Cognitive Function in a Randomized Trial of Evolocumab. New England Journal of Medicine. 2017;377(7):633-643. doi:10.1056/NEJMoa1701131 (EBBINGHAUS)
27. Ott B.R., Daiello L.A., Dahabreh I.J., et al. Do statins impair cognition? A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of General Internal Medicine. 2015;30(3):348-358. doi:10.1007/s11606-014-3115-3

7.7 Комбинация с антитромботической терапией

28. Eikelboom J.W., Connolly S.J., Bosch J., et al. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. New England Journal of Medicine. 2017;377(14):1319-1330. doi:10.1056/NEJMoa1709118 (COMPASS)
29. Virani S.S., Newby L.K., Arnold S.V., et al. 2023 AHA/ACC/ACCP/ASPC/NLA/PCNA Guideline for the Management of Patients With Chronic Coronary Disease. Journal of the American College of Cardiology. 2023;82(9):833-955. doi:10.1016/j.jacc.2023.04.003
30. Coppens M., Weitz J.I., Eikelboom J.W. Synergy of Dual Pathway Inhibition in Chronic Cardiovascular Disease. Circulation Research. 2019;124(3):416-425. doi:10.1161/CIRCRESAHA.118.313141