Ингибиторы холинэстеразы при деменциях

Ингибиторы холинэстеразы при деменциях

Выбор препарата, безопасность, критерии эффективности и тактика ведения пациентов на фоне терапии ингибиторами холинэстеразы и мемантином.

Настоящий обзор охватывает три доступных ингибитора холинэстеразы (ИХЭ) — донепезил, ривастигмин, галантамин — в терапии когнитивных нарушений при деменциях, их сравнение с мемантином (антагонистом NMDA-рецепторов) и комбинированную терапию. Рассматриваются выбор препарата по типу деменции, безопасность при соматической патологии, мониторинг, критерии эффективности и неответа, off-label-применения и тактика при лекарственной аллергии.

1. Область обзора

Обзор посвящён практическим вопросам применения ИХЭ у взрослых пациентов с деменцией. Отдельно разбираются доказательства эффективности при болезни Альцгеймера (БА), деменции с тельцами Леви (ДТЛ), деменции при болезни Паркинсона (ДБП), сосудистой, смешанной и лобно-височной деменции (ЛВД).

Данные по эффективности ИХЭ за пределами БА в большинстве случаев относятся к применению off-label. Назначение вне зарегистрированных показаний требует информированного согласия и клинического обоснования.

2. Препараты, механизмы и одобренные показания

Три препарата различаются фармакологически, что определяет клинический выбор и возможность переключения между ними.[1, 2, 3, 4]

Таблица 1. Фармакологические характеристики и одобренные показания (FDA)
Препарат Механизм T½ Метаболизм Одобренные показания Источники
Донепезил Обратимый ингибитор AChE ~70–79 ч CYP2D6/3A4 БА лёгкая, средняя, тяжёлая [1, 2, 3]
Ривастигмин Псевдонеобратимый ингибитор AChE + BuChE ~1–2 ч (перорально), ~3,4 ч (пластырь) Эстеразы (внепечёночно) БА лёгкая–тяжёлая; ДБП лёгкая–средняя [1, 3, 4]
Галантамин Обратимый ингибитор AChE + аллостерический модулятор никотиновых рецепторов ~6–8 ч CYP2D6/3A4 БА лёгкая–средняя [1, 3]

Ни один ИХЭ не одобрен FDA/EMA для сосудистой, смешанной, лобно-височной деменции и ДТЛ. Донепезил одобрен при ДТЛ в Японии, ривастигмин — при ДБП.[7, 8, 9]

3. Выбор препарата по типу деменции и динамика ответа

Болезнь Альцгеймера

Все три ИХЭ имеют сходную общую эффективность при лёгкой–средней БА: средний эффект ~2,4 балла ADAS-Cog (шкала 0–70) за 6 месяцев, что эквивалентно примерно 6 месяцам естественного снижения. При тяжёлой БА одобрены только донепезил (10–23 мг) и трансдермальный ривастигмин (13,3 мг/24 ч); исследование DOMINO-AD подтвердило преимущество продолжения донепезила даже при MMSE [3, 5, 6, 10, 11, 12, 13].

Деменция с тельцами Леви

ИХЭ — терапия первой линии (NICE, консенсус DLB Consortium, BAP); донепезил и ривастигмин имеют доказательства класса I. Они улучшают внимание, когнитивные флюктуации и нейропсихиатрические симптомы, особенно галлюцинации, бред и апатию. Отмена ИХЭ при ДТЛ может спровоцировать выраженное ухудшение когнитивных и нейропсихиатрических функций.[12, 14, 15, 16, 17]

Деменция при болезни Паркинсона

Ривастигмин — единственный ИХЭ, одобренный FDA при ДБП; ключевое РКИ (n=541) продемонстрировало улучшение когнитивных функций, общего впечатления, поведения и повседневной активности. Руководство Немецкого неврологического общества (2024) отдаёт предпочтение ривастигмину перед донепезилом; для галантамина эффект не установлен. Однако донепезил может реже усугублять тремор.[6, 14, 18, 19]

Сосудистая деменция

Ни один ИХЭ не одобрен. В сетевом метаанализе Cochrane (2021; 8 РКИ, n=4373) донепезил 10 мг занял первое место по когнитивным функциям (MD −2,21 ADAS-Cog), галантамин 16–24 мг — второе (MD −2,01), тогда как ривастигмин не показал значимого эффекта. Когнитивный эффект примерно вдвое меньше, чем при БА, и вряд ли достигает клинической значимости (порог ≥4 балла). Эффект может отражать сопутствующую патологию БА при смешанных формах.[8, 20, 21, 22]

Смешанная деменция

ИХЭ полезны (уровень B по BAP); холинергический дефицит выражен так же, как при чистой БА.[12, 21]

Лобно-височная деменция

ИХЭ неэффективны и могут причинять вред (уровень A по BAP). Донепезил усугублял поведенческие симптомы (расторможенность, компульсии) при поведенческом варианте; галантамин не показал пользы. Причина — минимальный холинергический дефицит при ЛВД.[9, 12, 23, 24, 25, 26]

Различия ответа по типу деменции и биологическое обоснование

Ключевая находка метарегрессии: эффект ИХЭ на MMSE был вдвое больше при ДБП/ДТЛ (2,11 балла за 6 месяцев), чем при БА/сосудистой деменции (0,91 балла), при этом подтип деменции выступал модератором эффекта. Это объясняется более выраженным дефицитом коркового ацетилхолина при ДТЛ/ДБП (превышающим таковой при БА) с относительной сохранностью постсинаптических мускариновых и никотиновых рецепторов и меньшим числом нейрофибриллярных клубков — то есть корковые нейроны более жизнеспособны и отвечают на терапию. Наличие зрительных галлюцинаций и выраженного дефицита внимания может предсказывать ответ. Сопутствующая патология БА при ДТЛ ассоциирована с менее выраженным ответом. FEOBV ПЭТ показывает различные топографические паттерны холинергической денервации.[9, 11, 18, 27, 28]

4. Ограничения при соматических заболеваниях

Сердечно-сосудистая система

ИХЭ обладают ваготоническим действием на синусовый и AV-узлы, что может вызывать брадикардию или блокады. Их следует избегать при синдроме слабости синусового узла и нарушениях проводимости. Количественные риски: удвоение риска госпитализации по поводу брадикардии (ОШ 2,13; 95% ДИ 1,29–3,51), при этом 11% госпитализированных нуждались в кардиостимуляторе, 4% умерли до выписки; повышен риск синкопе (ОР 1,76), перелома бедра (ОР 1,18) и имплантации кардиостимулятора (ОР 1,49); метаанализ РКИ подтвердил примерно двукратное увеличение риска синкопе. Донепезил классифицирован CredibleMeds как препарат «известного риска» удлинения QT, хотя все описанные случаи TdP имели ≥2 дополнительных фактора риска.[1, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38]

Желудочно-кишечный тракт

Тошнота, рвота и диарея — наиболее частые нежелательные реакции (~1 из 4–7 пациентов), дозозависимы, минимальны при донепезиле и максимальны при пероральном ривастигмине; трансдермальный ривастигмин снижает риск тошноты/рвоты примерно в 3 раза. Донепезил 23 мг повышал риск язвы (0,4% против 0,2%) и ЖК-кровотечения (1,1% против 0,6%). Совместный приём с НПВС ассоциирован с 9-кратным увеличением риска язвы. Потеря массы тела ≥7% наблюдается у 10–25% на высоких дозах (трёхкратное превышение над плацебо), что клинически значимо у ослабленных пациентов.[11, 22, 30, 31, 39, 40, 41]

Дыхательная система

Осторожность при бронхиальной астме и ХОБЛ из-за холиномиметического повышения реактивности дыхательных путей.[30, 31, 32]

Неврология

Холиномиметики потенциально могут провоцировать генерализованные судороги.[30, 31, 32]

Мочеполовая система

Возможны обструкция мочевыводящих путей и учащённое мочеиспускание, имитирующее гиперактивный мочевой пузырь.[11, 30, 31]

Анестезия

Все ИХЭ потенцируют мышечную релаксацию сукцинилхолинового типа; анестезиолог должен быть информирован.[30, 31]

Печёночная и почечная недостаточность (коррекция дозы)

Таблица 2. Коррекция дозы при печёночной и почечной недостаточности
Препарат Печёночная недостаточность Почечная недостаточность Источники
Донепезил Специальной коррекции нет Специальной коррекции нет [1, 2]
Ривастигмин (перорально) Лёгкая–средняя: снижение дозы; клиренс ниже на 60–65%. Тяжёлая: не рекомендуется Средняя: снижение дозы [3]
Ривастигмин (пластырь) Лёгкая–средняя: начинать с 4,6 мг/24 ч Коррекция не требуется [1, 4]
Галантамин Средняя (Child-Pugh 7–9): макс. 16 мг/сут; тяжёлая (10–15): не рекомендуется CrCl 9–59 мл/мин: макс. 16 мг/сут [5, 6]

Дополнительно: при низкой массе тела требуется особая осторожность.[33, 44, 46]

5. Параметры оценки до начала терапии и в динамике

Перед началом терапии: оценка ЧСС/пульса и кардиологического анамнеза (аритмии, блокады, синкопе), исходная ЭКГ при известной кардиопатологии, факторах риска, брадикардии, AV-блокаде I степени или сопутствующем приёме QT-удлиняющих/отрицательно хронотропных препаратов; масса тела; когнитивный статус (MMSE/MoCA); функциональный и поведенческий статус; ЖК-анамнез (язва, приём НПВС); пульмонологический анамнез; функция печени/почек для выбора дозы; ревизия лекарственной терапии (антихолинергики, НПВС, β-блокаторы/БКК/дигоксин, QT-удлиняющие препараты, сукцинилхолин).[1, 10, 11, 14, 22, 30, 31, 33, 40, 44, 47, 48]

В динамике: когнитивные функции (MMSE/MoCA) каждые 6–12 месяцев; функциональный и поведенческий статус; масса тела (потеря ≥7% значима); ЧСС, активный расспрос о пресинкопе, синкопе и падениях, особенно после повышения дозы; повторная ЭКГ после эскалации дозы у пациентов с кардиальными факторами риска или при ДТЛ; ЖК-симптомы и признаки кровотечения; систематический скрининг падений/синкопе. Согласно рекомендации AGS Choosing Wisely, если польза не очевидна в течение 12 недель, она маловероятна; цели лечения следует устанавливать заранее. Метаанализ РКИ показывает значимое увеличение риска синкопе без значимого роста падений/переломов.[1, 10, 14, 30, 31, 35, 36, 41, 47, 48, 49, 50]

6. Сравнительная эффективность, NNT и сравнение с мемантином

Классовый эффект. Размеры эффекта (d Коэна) для ИХЭ составляют ~0,30–0,35; в Lancet 2025: галантамин ≥24 мг — 0,5, донепезил 10 мг — 0,4, комбинация донепезил+мемантин — 0,76.[11, 51]

Ранжирование по сетевым метаанализам непостоянно и зависит от исхода; обычно статистически значимых различий между тремя препаратами по когнитивным функциям нет.[10, 52]

Таблица 3. Сравнительная эффективность ИХЭ и комбинации с мемантином (MD vs плацебо)
Исход Донепезил Галантамин Ривастигмин перор. Ривастигмин пластырь Донепезил+мемантин Источники
ADAS-Cog vs плацебо (MD)−3,29−2,13NSNS—[1]
MMSE vs плацебо (MD)+1,39NSNS+2,02+2,59[1]
CIBIC-Plus vs плацебо (MD)−0,32−3,79 (SUCRA 100%)−0,38NS−0,57[1]
NPI vs плацебо (MD)NSNSNSNS−5,23[1]
SUCRA-ранг (ADAS-Cog)1-е (83%)2-е———[1]

Донепезил в целом лидирует по ADAS-Cog и поведению; галантамин имеет численное преимущество по когнитивным функциям в ряде анализов и лидирует по CIBIC-Plus; пероральный ривастигмин обладает наименее благоприятной переносимостью. Донепезил увеличивал вероятность общего улучшения в 1,9 раза, галантамин — в 1,6 раза, ривастигмин — в 1,2 раза.[52, 53]

Абсолютные значения NNT

По обзору AAFP (2024) для ИХЭ как класса NNT = 12 для положительного исхода (NNH = 16 для отмены из-за нежелательных эффектов).[54] Lancet 2025 указывает NNT 4–14 для когнитивных исходов для ИХЭ и NNT 3–8 для мемантина (глобальные, когнитивные, функциональные исходы). Доля респондеров, объяснимая лечением, составляет 9–20%. Стандартизованные NNT для каждого отдельного препарата в литературе последовательно не сообщаются; лучшая оценка — классовый NNT ~12 и диапазон 4–14.[11, 54]

Мемантин

По Cochrane (McShane 2019) при средней–тяжёлой БА мемантин даёт небольшие, но клинически значимые преимущества: когнитивные функции (с ИХЭ) +2,48 балла SIB, ADL +0,95, NPI +2,20, CIBIC-Plus +0,21.[55] При лёгкой БА мемантин неэффективен (нет различий с плацебо ни по одному исходу; MMSE 20–23). Различие между подгруппами по тяжести высокозначимо.[55, 56]

7. Комбинация донепезил + мемантин: обоснование

Механистическое обоснование — воздействие на две взаимосвязанные системы: донепезил повышает синаптический ацетилхолин, а мемантин (неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов средней аффинности) блокирует патологическую тоническую глутаматергическую стимуляцию, сохраняя физиологическую сигнализацию и уменьшая эксайтотоксичность; в доклинических моделях комбинация действует синергично.[57, 58, 59]

Ключевое РКИ DOMINO-AD (Howard, NEJM 2012; n=295, средняя–тяжёлая БА) с факториальным дизайном показало, что продолжение донепезила по сравнению с отменой улучшало SMMSE на 1,9 балла и BADLS на 3,0 балла (оба p[60]). Траектории по группам демонстрируют наиболее крутое снижение в группе двойного плацебо и сохранение функции при продолжении донепезила.

Одновременно другие данные поддерживают комбинацию: РКИ MEM-MD-02 (Tariot, JAMA 2004; n=404) показало преимущество добавления мемантина к стабильной дозе донепезила по SIB и ADL; объединённый AUC-анализ (Atri 2014; n=1408) выявил аддитивную пользу по SIB, NPI и CIBIC-Plus; метаанализ Chen (2017) обнаружил значимые улучшения когнитивных функций, BPSD и глобального функционирования. Рекомендация EFNS-ENS/EAN (2015) — слабая в пользу комбинации при средней–тяжёлой БА. Против: NMA Tsoi (2019) не выявил преимущества комбинации над монотерапией, NICE не счёл доказательства достаточными, а анализ затрат DOMINO-AD не показал большей экономической эффективности. Фиксированная комбинация мемантин ER/донепезил (Namzaric) одобрена FDA при средней–тяжёлой БА у пациентов, стабилизированных на донепезиле 10 мг.[59, 64, 65, 66]

Практический вывод: комбинация обоснована прежде всего при средней–тяжёлой БА (аддитивная польза по поведению и глобальному функционированию), тогда как при лёгкой БА добавление мемантина не даёт пользы.[60, 65]

8. Критерии эффективности и концепция неответчика

Универсального определения «ответа»/«неответа» не существует. Обычно используемый порог клинически значимого когнитивного улучшения — ≥4 балла ADAS-Cog (примерно эквивалентно задержке прогрессирования на 6 месяцев); по этому критерию улучшение достигается у 15–60% леченых пациентов против 8–36% на плацебо. Реальные данные: леченые пациенты теряют 0,2–1,4 балла MMSE в год против 1,07–3,4 у нелеченых. Предикторы лучшего ответа: маркеры холинергического дефицита (галлюцинации, флюктуации, атрофия substantia innominata), сохранность холинергических нейронов, апатия, отсутствие коморбидностей и антипсихотиков, K-вариант бутирилхолинэстеразы и варианты CYP2D6 со сниженной активностью (более высокие уровни препарата).[1, 4, 51, 67, 68, 69]

Прежде чем объявить препарат неэффективным, следует подтвердить оптимальную дозу и как минимум 6 месяцев приёма, а также оценить композитные исходы (когнитивные + функциональные + поведенческие + глобальный статус), а не единичный тест. Единого консенсуса о сроках отмены нет; большинство руководств различают лишь «отсутствие ответа/потерю эффекта». Основания для отмены: предпочтение пациента/опекуна, отказ/несоблюдение, ухудшение хуже ожидаемого на терапии, непереносимые нежелательные эффекты, коморбидность, делающая лечение рискованным/бесполезным, и стадия GDS 7 с нарушением глотания. Важно: отмена может вызвать ухудшение когнитивных и функциональных функций (резкое при средней–тяжёлой БА в DOMINO) и повысить риск помещения в дом престарелых (ОР 2,09 в первый год).[1, 6, 70, 71, 72]

9. Off-label-применения и плейотропные эффекты

Помимо уже известных врачу эффектов на походку при болезни Паркинсона и на ортостатическую гипотензию, в литературе описаны дополнительные направления.[73, 74, 75]

Таблица 4. Off-label и плейотропные эффекты ИХЭ
Направление Данные и препарат Уровень доказательности Источники
Падения Метаанализ 53 РКИ (n=25 399): ИХЭ ↓ риск падений (ОР 0,84), но ↑ синкопе (ОР 1,50) Метаанализ [1]
Походка/двойная задача Ривастигмин — ↓ частота падений; донепезил при MCI улучшил походку с двойной задачей (n=60) РКИ/метаанализ [2, 3]
Нейрогенная ортостатическая гипотензия Пиридостигмин 30–60 мг 1–3×/сут; усиливает передачу в симпатических ганглиях, эффективнее в положении стоя, полезен при сопутствующей супинационной гипертензии; класс IIb (ACC/AHA/HRS 2017) Очень низкий (GRADE) [1, 4, 5]
Профилактика делирия Метаанализ 10 исследований (n=731): ИХЭ ↓ заболеваемость (ОР 0,68) и длительность периоперационно; НО при лечении уже развившегося делирия в ОРИТ ривастигмин ↑ тяжесть/летальность Смешанный [6, 7]
Расстройство поведения в фазе REM-сна AASM 2023 — условная рекомендация трансдермального ривастигмина при изолированном RBD с MCI и вторичном RBD; РКИ подтвердили ↓ частоту эпизодов Условная рекомендация [8, 9, 10]
Апатия Cochrane: возможное небольшое улучшение (NPI-апатия MD −0,40); донепезил — первая линия при апатии при ДТЛ Низкий [11, 12, 13]
Черепно-мозговая травма Ограниченный/непоследовательный эффект на когнитивные функции в позднем периоде средней–тяжёлой ЧМТ Слабый [14]
РАС Галантамин как аугментация рисперидона ↓ раздражительность (n=40 детей); улучшение речи/исполнительных функций при низком IQ Очень неопределённый [15, 16, 17]
Летальность ИХЭ ассоциированы со ↓ общей летальности (ОР 0,69); галантамин — ОШ 0,56 Наблюдательный/NMA [17]
Реверс мышечной релаксации / миастения Неостигмин (реверс нейромышечного блока, ASA 2023); пиридостигмин (первая линия при миастении) Одобренные показания [1, 18]

Для более редких деменций (болезнь Гентингтона, CADASIL, ЛВД, рассеянный склероз, ПСП) убедительных доказательств эффективности нет.[92]

10. Ведение аллергии на препарат класса

Различия в фармакологии (обратимый vs псевдонеобратимый механизм, печёночный vs эстеразный метаболизм) означают, что переносимость одного ИХЭ не предсказывает реакцию на другой. Около 10% пациентов имеют более чем лёгкие кожные реакции на трансдермальный ривастигмин; большинство — ирритантный контактный дерматит, реже аллергический (подозревать при распространении за границы пластыря, усилении эритемы/везикул или отсутствии улучшения в течение 48 ч после снятия).[1, 3, 4, 42, 93]

Важно о перекрёстной реактивности: она документирована среди ИХЭ — рецидив аллергического контактного дерматита при пероральном галантамине в месте, ранее сенсибилизированном ривастигмином; макулопапулёзные высыпания при пероральном галантамине/ривастигмине после трансдермального ривастигмина; «синдром бабуина» (SDRIFE) при пероральном ривастигмине. Инструкция FDA предупреждает, что пациенты, сенсибилизированные к ривастигмину через пластырь, «могут быть неспособны принимать ривастигмин в любой форме»; описан диссеминированный аллергический дерматит независимо от пути введения.[33, 42, 93, 94]

Практический подход: (1) отменить пластырь; (2) если ривастигмин всё ещё необходим — перейти на пероральную форму только после отрицательной аллергопробы под наблюдением; (3) при подтверждённом аллергическом контактном дерматите может быть рассмотрен структурно другой ИХЭ (например, донепезил), помня о документированной перекрёстной реактивности; (4) мемантин (другой класс) не имеет описанной кожной перекрёстной реактивности с ИХЭ и может быть альтернативой при средней–тяжёлой БА. При переключении из-за отсутствия эффективности переход возможен без отмывочного периода; при переключении из-за непереносимости рекомендуется пауза 7–14 дней (дольше для донепезила из-за длительного T½). Открытые исследования показывают, что ~50% пациентов с нежелательными эффектами или отсутствием эффекта от донепезила хорошо переносят и отвечают на ривастигмин.[1, 33, 42, 93, 95, 96, 97]

11. Резюме

Все три ИХЭ обеспечивают сходный умеренный симптоматический эффект при БА; при ДТЛ и ДБП ответ вдвое сильнее благодаря более глубокому холинергическому дефициту с сохранными постсинаптическими рецепторами, тогда как при сосудистой деменции эффект мал, а при ЛВД препараты противопоказаны. Классовый NNT ~12 (диапазон 4–14); мемантин эффективен только при средней–тяжёлой БА (NNT 3–8) и бесполезен при лёгкой. Комбинация донепезил+мемантин обоснована при средней–тяжёлой БА (размер эффекта 0,76, аддитивная польза по поведению и глобальному функционированию), но DOMINO-AD не показал значимого дополнительного когнитивного эффекта сверх донепезила. До начала и в динамике ключевые параметры — кардиальный статус с ЭКГ по показаниям, ЧСС, масса тела и композитная оценка когнитивных/функциональных/поведенческих нарушений. Перекрёстная аллергия среди ИХЭ реальна — переключение требует осторожности, а мемантин служит кож-безопасной альтернативой.[11, 20, 23, 27, 47, 50, 54, 55, 60, 93]

Литература

  1. Pharmacotherapy for Dementia: A Practical Approach to the Use of Cholinesterase Inhibitors and Memantine. Wong CW. Drugs & Aging. 2016;33(7):451-60. doi:10.1007/s40266-016-0372-3.
  2. Dementia Prevention and Treatment: A Narrative Review. Reuben DB, Kremen S, Maust DT. JAMA Internal Medicine. 2024;184(5):563-572. doi:10.1001/jamainternmed.2023.8522.
  3. Alzheimer's Disease. Blennow K, de Leon MJ, Zetterberg H. Lancet. 2006;368(9533):387-403. doi:10.1016/S0140-6736(06)69113-7.
  4. Pharmacodynamic, Pharmacokinetic and Pharmacogenetic Aspects of Drugs Used in the Treatment of Alzheimer's Disease. Noetzli M, Eap CB. Clinical Pharmacokinetics. 2013;52(4):225-41. doi:10.1007/s40262-013-0038-9.
  5. A review of clinical treatment considerations of donepezil in severe Alzheimer's disease. Adlimoghaddam A, Neuendorff M, Roy B, Albensi BC. CNS Neuroscience & Therapeutics. 2018;24(10):876-888. doi:10.1111/cns.13035.
  6. Withdrawal or Continuation of Cholinesterase Inhibitors or Memantine or Both, in People With Dementia. Parsons C, Lim WY, Loy C, et al. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2021;2:CD009081. doi:10.1002/14651858.CD009081.pub2.
  7. Comparative safety of cholinesterase inhibitors and memantine for dementia: a protocol for a network meta-analysis of randomized controlled trials. Abouelmagd ME, Almosilhy NA, Makhlouf HA, et al. Systematic Reviews. 2025;14(1):213. doi:10.1186/s13643-025-02961-6.
  8. The enigma of vascular dementia: current state and emerging perspectives. Jellinger KA. Journal of Neural Transmission. 2026. doi:10.1007/s00702-026-03104-4.
  9. Use of Cholinesterase Inhibitors in Non-Alzheimer's Dementias. Noufi P, Khoury R, Jeyakumar S, Grossberg GT. Drugs & Aging. 2019;36(8):719-731. doi:10.1007/s40266-019-00685-6.
  10. Diagnosis and Management of Dementia: Review. Arvanitakis Z, Shah RC, Bennett DA. JAMA. 2019;322(16):1589-1599. doi:10.1001/jama.2019.4782.
  11. Treatment for Alzheimer's Disease. Fox NC, Belder C, Ballard C, et al. Lancet. 2025;406(10510):1408-1423. doi:10.1016/S0140-6736(25)01329-7.
  12. Clinical Practice With Anti-Dementia Drugs: A Revised (Third) Consensus Statement From the British Association for Psychopharmacology. O'Brien JT, Holmes C, Jones M, et al. Journal of Psychopharmacology. 2017;31(2):147-168. doi:10.1177/0269881116680924.
  13. Alzheimer's Disease. Serrano-Pozo A, Escott-Price V, Grinberg LT, et al. Lancet. 2026;407(10544):2241-2262. doi:10.1016/S0140-6736(26)00198-4.
  14. New Evidence on the Management of Lewy Body Dementia. Taylor JP, McKeith IG, Burn DJ, et al. The Lancet. Neurology. 2020;19(2):157-169. doi:10.1016/S1474-4422(19)30153-X.
  15. Prescribing of anti-dementia medications in primary care: A retrospective cohort study in 1489 English General Practices. Morris C, Mok PLH, Robinson DL, et al. PloS One. 2026;21(6):e0347921. doi:10.1371/journal.pone.0347921.
  16. Diagnosis and Management of Dementia With Lewy Bodies: Fourth Consensus Report of the DLB Consortium. McKeith IG, Boeve BF, Dickson DW, et al. Neurology. 2017;89(1):88-100. doi:10.1212/WNL.0000000000004058.
  17. The Evolving Therapeutic Landscape of Dementia With Lewy Bodies. Kaila LV, Ikeda M, Sultana J, et al. The Lancet. Neurology. 2025;24(12):1038-1052. doi:10.1016/S1474-4422(25)00323-0.
  18. Cholinesterase Inhibitors for Dementia With Lewy Bodies, Parkinson's Disease Dementia and Cognitive Impairment in Parkinson's Disease. Rolinski M, Fox C, Maidment I, McShane R. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2012;(3):CD006504. doi:10.1002/14651858.CD006504.pub2.
  19. German Society of Neurology guidelines for the diagnosis and treatment of cognitive impairment and affective disorders in people with Parkinson's disease. Kalbe E, Folkerts AK, Witt K, et al. Journal of Neurology. 2024;271(11):7330-7357. doi:10.1007/s00415-024-12503-0.
  20. Cholinesterase Inhibitors for Vascular Dementia and Other Vascular Cognitive Impairments: A Network Meta-Analysis. Battle CE, Abdul-Rahim AH, Shenkin SD, Hewitt J, Quinn TJ. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2021;2:CD013306. doi:10.1002/14651858.CD013306.pub2.
  21. Vascular Dementia. O'Brien JT, Thomas A. Lancet. 2015;386(10004):1698-706. doi:10.1016/S0140-6736(15)00463-8.
  22. A Risk-Benefit Assessment of Dementia Medications: Systematic Review of the Evidence. Buckley JS, Salpeter SR. Drugs & Aging. 2015;32(6):453-67. doi:10.1007/s40266-015-0266-9.
  23. Frontotemporal lobar degeneration. Grossman M, Seeley WW, Boxer AL, et al. Nature Reviews. Disease Primers. 2023;9(1):40. doi:10.1038/s41572-023-00447-0.
  24. Pharmacotherapy for Neuropsychiatric Symptoms in Frontotemporal Dementia. Le C, Finger E. CNS Drugs. 2021;35(10):1081-1096. doi:10.1007/s40263-021-00854-5.
  25. Pharmacotherapy for Frontotemporal Dementia. Khoury R, Liu Y, Sheheryar Q, Grossberg GT. CNS Drugs. 2021;35(4):425-438. doi:10.1007/s40263-021-00813-0.
  26. Deficient neurotransmitter systems and synaptic function in frontotemporal lobar degeneration. Huber N, Korhonen S, Hoffmann D, et al. Molecular Psychiatry. 2022;27(3):1300-1309. doi:10.1038/s41380-021-01384-8.
  27. A Systematic Review and Meta-Analysis of the Effectiveness of Acetylcholinesterase Inhibitors and Memantine in Treating the Cognitive Symptoms of Dementia. Knight R, Khondoker M, Magill N, Stewart R, Landau S. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. 2018;45(3-4):131-151. doi:10.1159/000486546.
  28. Donepezil for dementia with Lewy bodies: A randomized, placebo-controlled trial. Mori E, Ikeda M, Kosaka K. Annals of Neurology. 2012;72(1):41-52. doi:10.1002/ana.23557.
  29. Molecular Imaging of the Cholinergic System in Alzheimer and Lewy Body Dementias. Kanel P, Bedard MA, Aghourian M, et al. Current Neurology and Neuroscience Reports. 2021;21(10):52. doi:10.1007/s11910-021-01140-z.
  30. Donepezil Hydrochloride. Food and Drug Administration. Updated date: 2026-05-08.
  31. Donepezil hydrochloride. Food and Drug Administration. Updated date: 2025-12-19.
  32. Aricept. Food and Drug Administration. Updated date: 2021-12-30.
  33. Rivastigmine Tartrate. Food and Drug Administration. Updated date: 2022-12-29.
  34. Cholinesterase Inhibitors and Hospitalization for Bradycardia: A Population-Based Study. Park-Wyllie LY, Mamdani MM, Li P, et al. PLoS Medicine. 2009;6(9):e1000157. doi:10.1371/journal.pmed.1000157.
  35. Cardiovascular Effects of Drugs Used to Treat Alzheimer's Disease. Howes LG. Drug Safety. 2014;37(6):391-5. doi:10.1007/s40264-014-0161-z.
  36. Dementia Medications and Risk of Falls, Syncope, and Related Adverse Events: Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Kim DH, Brown RT, Ding EL, Kiel DP, Berry SD. Journal of the American Geriatrics Society. 2011;59(6):1019-31. doi:10.1111/j.1532-5415.2011.03450.x.
  37. Proarrhythmic major adverse cardiac events with donepezil: A systematic review with meta-analysis. Nham T, Garcia MC, Tsang KJ, et al. Journal of the American Geriatrics Society. 2024;72(8):2552-2565. doi:10.1111/jgs.18909.
  38. Effects of Cholinesterase Inhibitor Medication on QTc Interval in Memory Clinic Patients. Isotalo HK, Lehtovaara JK, Ekblad LL, Nuotio MS, Langén VLJ. The Annals of Pharmacotherapy. 2026;60(1):42-52. doi:10.1177/10600280251328530.
  39. Alzheimer's Disease: Current Pharmacotherapy in the Context of Patient and Family Needs. Geldmacher DS. Journal of the American Geriatrics Society. 2003;51(5 Suppl Dementia):S289-95. doi:10.1046/j.1365-2389.2003.5154.x.
  40. Cholinesterase inhibitors and non-steroidal anti-inflammatory drugs and the risk of peptic ulcers: A self-controlled study. Szilcz M, Wastesson JW, Calderón-Larrañaga A, et al. Journal of the American Geriatrics Society. 2024;72(2):456-466. doi:10.1111/jgs.18647.
  41. Weight Loss Associated with Cholinesterase Inhibitors in Individuals with Dementia in a National Healthcare System. Sheffrin M, Miao Y, Boscardin WJ, Steinman MA. Journal of the American Geriatrics Society. 2015;63(8):1512-8. doi:10.1111/jgs.13511.
  42. Rivastigmine. Food and Drug Administration. Updated date: 2024-05-08.
  43. Effects of Renal Impairment on Steady-State Plasma Concentrations of Rivastigmine. Lefèvre G, Callegari F, Gsteiger S, Xiong Y. Drugs & Aging. 2016;33(10):725-736. doi:10.1007/s40266-016-0405-y.
  44. Galantamine Hydrobromide. Food and Drug Administration. Updated date: 2023-10-25.
  45. Galantamine Hydrobromide. Food and Drug Administration. Updated date: 2023-10-26.
  46. Galantamine. Food and Drug Administration. Updated date: 2026-06-01.
  47. Recommendations for the diagnosis and management of Alzheimer's disease and other disorders associated with dementia: EFNS guideline. Waldemar G, Dubois B, Emre M, et al. European Journal of Neurology. 2007;14(1):e1-26. doi:10.1111/j.1468-1331.2006.01605.x.
  48. Dr. Stuart McCarter, MD. Mayo Clinic.
  49. Cholinesterase Inhibitors and Incidence of Bradycardia in Patients with Dementia in the Veterans Affairs New England Healthcare System. Hernandez RK, Farwell W, Cantor MD, Lawler EV. Journal of the American Geriatrics Society. 2009;57(11):1997-2003. doi:10.1111/j.1532-5415.2009.02488.x.
  50. American Geriatrics Society Identifies Another Five Things That Healthcare Providers and Patients Should Question. AGS Choosing Wisely Workgroup. Journal of the American Geriatrics Society. 2014;62(5):950-60. doi:10.1111/jgs.12770.
  51. Symptomatic treatment for Alzheimer disease: current evidence and future directions. Ballard C, Doherty P, Ismail Z, et al. Nature Reviews. Neurology. 2026.
  52. Comparative Effectiveness and Safety of Cognitive Enhancers for Treating Alzheimer's Disease: Systematic Review and Network Metaanalysis. Tricco AC, Ashoor HM, Soobiah C, et al. Journal of the American Geriatrics Society. 2018;66(1):170-178. doi:10.1111/jgs.15069.
  53. Early Alzheimer's Disease. Mayeux R. The New England Journal of Medicine. 2010;362(23):2194-201. doi:10.1056/NEJMcp0910236.
  54. Alzheimer Disease: Treatment of Cognitive and Functional Symptoms. Jaqua EE, Tran MN, Hanna M. American Family Physician. 2024;110(3):281-293.
  55. Memantine for Dementia. McShane R, Westby MJ, Roberts E, et al. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2019;3:CD003154. doi:10.1002/14651858.CD003154.pub6.
  56. Lack of Evidence for the Efficacy of Memantine in Mild Alzheimer Disease. Schneider LS, Dagerman KS, Higgins JP, McShane R. Archives of Neurology. 2011;68(8):991-8. doi:10.1001/archneurol.2011.69.
  57. Memantine ER/Donepezil: A Review in Alzheimer's Disease. Greig SL. CNS Drugs. 2015;29(11):963-70. doi:10.1007/s40263-015-0287-2.
  58. Memantine and Cholinesterase Inhibitors: Complementary Mechanisms in the Treatment of Alzheimer's Disease. Parsons CG, Danysz W, Dekundy A, Pulte I. Neurotoxicity Research. 2013;24(3):358-69. doi:10.1007/s12640-013-9398-z.
  59. Memantine and Donepezil. Food and Drug Administration. Updated date: 2025-07-10.
  60. Donepezil and Memantine for Moderate-to-Severe Alzheimer's Disease. Howard R, McShane R, Lindesay J, et al. The New England Journal of Medicine. 2012;366(10):893-903. doi:10.1056/NEJMoa1106668.
  61. Memantine Treatment in Patients With Moderate to Severe Alzheimer Disease Already Receiving Donepezil: A Randomized Controlled Trial. Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT, et al. JAMA. 2004;291(3):317-24. doi:10.1001/jama.291.3.317.
  62. Cumulative, Additive Benefits of Memantine-Donepezil Combination Over Component Monotherapies in Moderate to Severe Alzheimer's Dementia. Atri A, Hendrix SB, Pejović V, et al. Alzheimer's Research & Therapy. 2015;7(1):28. doi:10.1186/s13195-015-0109-2.
  63. Treatment Effects Between Monotherapy of Donepezil Versus Combination With Memantine for Alzheimer Disease: A Meta-Analysis. Chen R, Chan PT, Chu H, et al. PloS One. 2017;12(8):e0183586. doi:10.1371/journal.pone.0183586.
  64. EFNS-ENS/EAN Guideline on concomitant use of cholinesterase inhibitors and memantine in moderate to severe Alzheimer's disease. Schmidt R, Hofer E, Bouwman FH, et al. European Journal of Neurology. 2015;22(6):889-98. doi:10.1111/ene.12707.
  65. Monotherapy Is Good Enough for Patients With Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease: A Network Meta-Analysis of 76 Randomized Controlled Trials. Tsoi KK, Chan JY, Chan FC, et al. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2019;105(1):121-130. doi:10.1002/cpt.1104.
  66. Cost-effectiveness of donepezil and memantine in moderate to severe Alzheimer's disease (the DOMINO-AD trial). Knapp M, King D, Romeo R, et al. International Journal of Geriatric Psychiatry. 2017;32(12):1205-1216. doi:10.1002/gps.4583.
  67. Predictors of Response to Acetylcholinesterase Inhibitors in Dementia: A Systematic Review. Pozzi FE, Conti E, Appollonio I, Ferrarese C, Tremolizzo L. Frontiers in Neuroscience. 2022;16:998224. doi:10.3389/fnins.2022.998224.
  68. Acetyl-cholinesterase-inhibitors reconsidered. A narrative review of post-marketing studies on Alzheimer's disease. Zuliani G, Zuin M, Romagnoli T, et al. Aging Clinical and Experimental Research. 2024;36(1):23. doi:10.1007/s40520-023-02675-6.
  69. Why acetylcholinesterase inhibitors should be considered disease-modifying drugs for Alzheimer's disease? Zuliani G, Cervellati C, Zuin M, Brombo G. Aging Clinical and Experimental Research. 2026;38(1):108. doi:10.1007/s40520-026-03353-z.
  70. A Systematic Review of Practice Guidelines and Recommendations for Discontinuation of Cholinesterase Inhibitors in Dementia. Renn BN, Asghar-Ali AA, Thielke S, et al. The American Journal of Geriatric Psychiatry. 2018;26(2):134-147. doi:10.1016/j.jagp.2017.09.027.
  71. Withdrawal of Antidementia Drugs in Older People: Who, When and How? Parsons C. Drugs & Aging. 2016;33(8):545-56. doi:10.1007/s40266-016-0384-z.
  72. Nursing Home Placement in the Donepezil and Memantine in Moderate to Severe Alzheimer's Disease (DOMINO-AD) Trial. Howard R, McShane R, Lindesay J, et al. The Lancet. Neurology. 2015;14(12):1171-81. doi:10.1016/S1474-4422(15)00258-6.
  73. Cholinesterase Inhibitors and Falls, Syncope and Injuries in Patients With Cognitive Impairment: A Systematic Review and Meta-Analysis. Ahuja M, Siddhpuria S, Karimi A, et al. Age and Ageing. 2023;52(11):afad205. doi:10.1093/ageing/afad205.
  74. The recommendations of a consensus panel for the screening, diagnosis, and treatment of neurogenic orthostatic hypotension and associated supine hypertension. Gibbons CH, Schmidt P, Biaggioni I, et al. Journal of Neurology. 2017;264(8):1567-1582. doi:10.1007/s00415-016-8375-x.
  75. Management of REM Sleep Behavior Disorder: An American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline. Howell M, Avidan AY, Foldvary-Schaefer N, et al. Journal of Clinical Sleep Medicine. 2023;19(4):759-768. doi:10.5664/jcsm.10424.
  76. Effects of rivastigmine on gait in patients with neurodegenerative disorders: A systematic review and meta-analysis. Shim SR, Kim JY, Kwon KY, et al. PloS One. 2024;19(12):e0310900. doi:10.1371/journal.pone.0310900.
  77. Donepezil for gait and falls in mild cognitive impairment: a randomized controlled trial. Montero-Odasso M, Speechley M, Chertkow H, et al. European Journal of Neurology. 2019;26(4):651-659. doi:10.1111/ene.13872.
  78. Management of Orthostatic Hypotension: A Review. Moloney D, Youssef A, Okamoto LE. JAMA Internal Medicine. 2026. doi:10.1001/jamainternmed.2026.0284.
  79. 2017 ACC/AHA/HRS Guideline for the Evaluation and Management of Patients With Syncope. Shen WK, Sheldon RS, Benditt DG, et al. Journal of the American College of Cardiology. 2017;70(5):e39-e110. doi:10.1016/j.jacc.2017.03.003.
  80. Acetylcholinesterase Inhibitors for Delirium Prevention: A Systematic Review and Meta-Analysis. Pipek LZ, Pascual GS, Nascimento RFV, Silva GD, Castro LH. Critical Care Medicine. 2025. doi:10.1097/CCM.0000000000006786.
  81. Cholinesterase Inhibitors for the Treatment of Delirium in Non-Icu Settings. Yu A, Wu S, Zhang Z, et al. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018;6:CD012494. doi:10.1002/14651858.CD012494.pub2.
  82. REM Behavior Disorder: Implications for PD Therapeutics. Feuerstein JS, Amara A. Current Neurology and Neuroscience Reports. 2023;23(11):727-734. doi:10.1007/s11910-023-01310-1.
  83. Rivastigmine for Refractory REM Behavior Disorder in Mild Cognitive Impairment. Brunetti V, Losurdo A, Testani E, et al. Current Alzheimer Research. 2014;11(3):267-73. doi:10.2174/1567205011666140302195648.
  84. Pharmacological Interventions for Apathy in Alzheimer's Disease. Ruthirakuhan MT, Herrmann N, Abraham EH, Chan S, Lanctôt KL. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018;5:CD012197. doi:10.1002/14651858.CD012197.pub2.
  85. Effect of donepezil on emergence of apathy in mild to moderate Alzheimer's disease. Waldemar G, Gauthier S, Jones R, et al. International Journal of Geriatric Psychiatry. 2011;26(2):150-7. doi:10.1002/gps.2507.
  86. Effects of Acetylcholinesterase Inhibitors on Cognitive Function in Patients With Chronic Traumatic Brain Injury: A Systematic Review. Bengtsson M, Godbolt AK. Journal of Rehabilitation Medicine. 2016;48(1):1-5. doi:10.2340/16501977-2040.
  87. Acetylcholinesterase Inhibitors for Autistic Spectrum Disorders. Ure A, Cox GR, Haslam R, Williams K. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2023;6:CD013851. doi:10.1002/14651858.CD013851.pub2.
  88. Galantamine Efficacy and Tolerability as an Augmentative Therapy in Autistic Children: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Ghaleiha A, Ghyasvand M, Mohammadi MR, et al. Journal of Psychopharmacology. 2014;28(7):677-85. doi:10.1177/0269881113508830.
  89. Effect of Alzheimer's disease medications on neurocognitive outcomes in children and adolescents with autism spectrum disorder and low IQ: a scoping review. Diamandis N, van den Anker JN, Denisova K. Translational Psychiatry. 2025;15(1):475. doi:10.1038/s41398-025-03655-2.
  90. Neostigmine Methylsulfate. Food and Drug Administration. Updated date: 2024-02-07.
  91. 2023 American Society of Anesthesiologists Practice Guidelines for Monitoring and Antagonism of Neuromuscular Blockade. Thilen SR, Weigel WA, Todd MM, et al. Anesthesiology. 2023;138(1):13-41. doi:10.1097/ALN.0000000000004379.
  92. Cholinesterase Inhibitors for Rarer Dementias Associated With Neurological Conditions. Li Y, Hai S, Zhou Y, Dong BR. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015;(3):CD009444. doi:10.1002/14651858.CD009444.pub3.
  93. Cutaneous Adverse Effects of Neurologic Medications. Bahrani E, Nunneley CE, Hsu S, Kass JS. CNS Drugs. 2016;30(3):245-67. doi:10.1007/s40263-016-0318-7.
  94. Skin Lesions after Oral Acetylcholinesterase Inhibitor Therapy: A Case Report. Golüke NM, van Strien AM, Dautzenberg PJ, Jessurun N, Keijsers CJ. Journal of the American Geriatrics Society. 2014;62(10):2012-3. doi:10.1111/jgs.13045.
  95. Switching Cholinesterase Inhibitors in Older Adults With Dementia. Massoud F, Desmarais JE, Gauthier S. International Psychogeriatrics. 2011;23(3):372-8. doi:10.1017/S1041610210001985.
  96. Treatment of Alzheimer's Disease: Current Status and New Perspectives. Scarpini E, Scheltens P, Feldman H. The Lancet. Neurology. 2003;2(9):539-47. doi:10.1016/s1474-4422(03)00502-7.
  97. Strategies for Continued Successful Treatment of Alzheimer's Disease: Switching Cholinesterase Inhibitors. Gauthier S, Emre M, Farlow MR, et al. Current Medical Research and Opinion. 2003;19(8):707-14. doi:10.1185/030079903125002450.

Рекомендации основаны на современных международных руководствах и предназначены для практикующих врачей. Окончательное решение о тактике ведения принимает лечащий врач с учётом индивидуальных особенностей пациента.

Материал носит справочно-информационный характер и не заменяет консультацию специалиста.