Ингибиторы холинэстеразы при деменциях: аргументы против терапевтического нигилизма

1. Аргументы позиции «отказать всем»

Размеры эффекта малы и часто ниже минимального клинически значимого различия

Метаанализы ~80 РКИ помещают эффект ИХЭ на когнитивные функции на уровень d Коэна всего 0,30–0,35.[1] По шкале ADAS-Cog (0–70) объединённое различие с плацебо невелико.[2, 3] Широко цитируемый MCID для ADAS-Cog составляет ~4 балла (при лёгкой БА ~3 балла; −2 по MMSE), поэтому средний эффект в исследованиях находится на этой границе или ниже неё.[4, 5] Многие авторитетные обзоры поэтому описывают пользу как «статистически значимую, но клинически маргинальную».[4, 6]

Статистическая значимость принимается за клиническую

Это центральный интеллектуальный аргумент, энергично сформулированный в JAMA Internal Medicine: по шкале CDR-SB два самых длительных исследования донепезила показали различия 0,5 и 0,67 балла, тогда как клинически значимое годовое изменение обычно составляет 1,0–2,5 балла (~1,63 в одной из федерально финансируемых когорт) — то есть ни донепезил, ни даже новые анти-амилоидные антитела не достигли клинически значимой пользы по этой шкале.[7] Критики отмечают, что отсутствие стандартизованного метода определения клинически значимого изменения позволяет спонсорам планировать исследования под обнаружение малых, потенциально несущественных эффектов.[7]

Препараты не меняют значимые исходы — аргумент AD2000

Наиболее влиятельное отдельное исследование, стоящее за нигилистической точкой зрения, — AD2000. За 2 года донепезил улучшил когнитивные функции лишь на 0,8 балла MMSE и функцию — на 1,0 балла BADLS, но не дал значимого снижения институционализации (42% против 44% через 3 года) и не уменьшил прогрессирование инвалидизации, поведенческие симптомы, бремя опекуна или нежелательные явления.[8] Авторы заключили, что донепезил «не является экономически эффективным, с пользой ниже минимально значимых порогов», и — что важно для концепции неответчика — что им не удалось выявить переменную, предсказывающую, кто получит пользу, при этом ранний ответ парадоксально предсказывал худший последующий ответ.[8] Большой систематический обзор аналогично заключил, что польза при тяжёлой деменции и у пациентов старше 85 лет минимальна, а при сосудистой деменции отсутствует.[9]

Нежелательные явления часты и иногда перевешивают пользу

ИХЭ повышают общую отмену лечения (ОШ 1,66) и отмену из-за нежелательных явлений (ОШ 1,75).[10] Число больных, которым необходимо навредить (NNH), для любого нежелательного эффекта составляет примерно 10–12.[9, 11] Анализ размеров эффекта, напрямую сравнивающий вред и пользу, показал, что в ряде ключевых исследований соотношение вред:польза было неблагоприятным — NNH был равен или меньше NNT для когнитивных функций и/или глобального функционирования.[12] Этот анализ — наиболее прямое свидетельство в пользу того, что вред может превышать пользу, и его обычно цитируют сторонники нигилистической позиции.

Экономическая эффективность оспаривается

AD2000 отвергло гипотезу нейтральности затрат, обнаружив, что донепезил увеличивал затраты NHS на пациента на ~40% без компенсирующего снижения расходов на уход.[8] Это обосновало ограничительные оценки (хотя позднее моделирование NICE изменило вывод в сторону экономии).[13]

2. Почему NNT на самом деле не поддерживает отказ всем

Посылка, что «значения NNT поддерживают такой подход», — самое слабое место нигилистической аргументации, потому что реальные NNT малы.

NNT пользы находится в диапазоне, принимаемом клиницистами повсеместно

Классический метаанализ Lanctôt сообщал NNT = 7 для стабилизации или улучшения, 12 для минимального улучшения или лучше и 42 для выраженного улучшения — при NNH = 12 для одного нежелательного явления.[11] Отдельный анализ размеров эффекта обнаружил NNT для когнитивных функций в диапазоне 4–14.[12] NNT 7–12 для симптоматической пользы сопоставим или лучше, чем у многих рутинно назначаемых препаратов при хронических заболеваниях, поэтому NNT, пожалуй, говорит за, а не против пробного курса терапии. Избыточная доля глобальных респондеров над плацебо составляет около 9–10%.[2, 11]

Существует устойчивый сигнал о снижении смертности, игнорируемый нигилизмом

Систематический обзор 24 исследований (79 153 пациента, РКИ и когорты) обнаружил, что применение ИХЭ ассоциировано со снижением общей летальности (ОР 0,74; скорректированный ОР 0,77), согласованно по типам деменции, препаратам, возрастам и тяжести, причём сигнал присутствовал как в РКИ, так и в наблюдательных данных.[14] Тот же сигнал появляется в метарегрессии (ОШ летальности 0,65) и в крупных реальных когортах, показывающих снижение относительной летальности на 27–42% за 2–8 лет.[10, 15, 16, 17] В когорте со сопоставлением по склонности и ~8-летним наблюдением отмечены как замедление когнитивного снижения, так и снижение летальности примерно на 40%.[16]

Долгосрочные данные и данные о продолжении лечения говорят в пользу терапии

DOMINO-AD показал, что продолжение донепезила при MMSE ниже 10 сохраняло когнитивные функции и функционирование по сравнению с отменой и снижало помещение в дом престарелых.[1] Применение ИХЭ также ассоциировано со снижением прогрессирования до тяжёлых нарушений, меньшим назначением антипсихотиков и снижением риска инсульта — измерениями, отсутствующими в критике, основанной только на ADAS-Cog.[16] Обзор Lancet 2025 прямо заключает, что эти препараты «должны оставаться частью фармакотерапевтического арсенала при болезни Альцгеймера».[16]

Ориентированные на пациента исходы не улавливаются средними баллами шкал

Опрос Alzheimer Society среди более 4 080 человек сообщил об улучшении уверенности, а РКИ обнаружило, что пациенты на галантамине значительно чаще достигали индивидуально поставленных целей, чем на плацебо, — польза, невидимая для группового среднего различия по ADAS-Cog.[1]

3. Синтез: что позиция «отказать всем» понимает верно и что неверно

Защитимое ядро нигилистической позиции узко: ИХЭ не являются болезнь-модифицирующими, не восстанавливают когнитивные функции и дают средние эффекты, балансирующие на границе клинической значимости, поэтому безоговорочный энтузиазм и бессрочное продолжение без постановки целей неоправданны.[7, 8, 9] Что позиция «отказать всем» понимает неверно — это генерализацию: доказательства не поддерживают категорический отказ, и в частности NNT этого не поддерживает, поскольку NNT ~7–12 находится в диапазоне, в котором клиницисты routinely действуют.[11, 12] Защитимая срединная позиция, отражённая в NICE и других руководствах, — это индивидуализированный, ориентированный на цели пробный курс с заранее заданными конечными точками, структурированной переоценкой через ~12 недель — 6 месяцев, вниманием к NNH и депрескрайбингом, когда цели не достигнуты или нежелательные явления превышают пользу, — а не отказ всем.[7, 9, 16]

Литература