Нейродегенеративные заболевания с накоплением железа в мозге (NBIA)

Обмен железа в мозге и его нарушения

Ионы железа выполняют важные для головного мозга функции, принимая участие в развитии и миелинизации нейронов, синтезе и катаболизме нейромедиаторов, процессах тканевого дыхания и транспорта. Обилие функций ионов железа в норме объясняет распространённость и разнообразие патологических процессов при нарушениях обмена железа.

Ионы железа, в особенности так называемое лабильное железо, являются мощными катализаторами свободно-радикального окисления — ключевого патологического процесса при многих неврологических заболеваниях. Процессы свободно-радикального окисления, образуя порочный круг, в свою очередь способствуют дальнейшему высвобождению и накоплению железа в ткани мозга, что усугубляет дегенеративные изменения.

В настоящее время изучены только механизмы регуляции обмена железа на уровне печени, церебральные механизмы плохо изучены. В обмене железа в головном мозге предполагается ведущая роль гематоэнцефалического барьера. Железо поступает в ткань мозга посредством активного транспорта: железонасыщенный трансферрин связывается с трансферриновым рецептором 1 типа (TfR1) на апикальной мембране эндотелиальных клеток и попадает в клетку в ходе эндоцитоза. Внутри эндосомы в кислой среде железо (Fe³⁺) отсоединяется от трансферрина, восстанавливается до Fe²⁺ (например, ферментом STEAP3) и через транспортер DMT1 переносится из эндосомы в цитоплазму. Освободившийся трансферрин (апотрансферрин), оставаясь связанным с рецептором, возвращается на клеточную поверхность в ходе рециклинга везикул. Дальнейшие процессы, приводящие к поступлению железа в ткань мозга, — самая малоизученная область. Существуют две гипотезы:

• Наиболее распространённые представления предполагают, что железо выводится в ткань мозга также в ходе активного транспорта с участием ферропортина, работающего в паре с окисляющим ферментом гефестином, который переводит Fe²⁺ обратно в Fe³⁺ для связывания с церебральным трансферрином (синтезируемым в мозге, преимущественно олигодендроцитами и хориоидальным сплетением).
• Допускается возможность трансцитоза целых везикул, содержащих железо, через эндотелиальную клетку без его полного высвобождения в цитоплазму.

Помимо трансферрин-опосредованного пути существуют и альтернативные механизмы входа железа в мозг, особенно при его дефиците или перегрузке, которые ещё менее изучены:

• транспорт через другие белки (лактоферрин, миелоферрин);
• транспорт в виде гема;
• пассивная диффузия несвязанного (лабильного) железа при нарушении ГЭБ.

В прижизненных (МРТ) и посмертных исследованиях было показано повышение концентрации железа в отдельных областях головного мозга (скорлупа, бледный шар, хвостатое ядро), причины которого не установлены. Возможно, накопление железа в мозге является нормальным проявлением физиологического старения. Другим возможным объяснением является участие железа в синтезе нейромедиаторов — дофамина (тирозингидроксилаза), серотонина (триптофангидроксилаза), норадреналина (дофамин-β-гидроксилаза), ГАМК (глутаматдекарбоксилаза) — в связи с чем его концентрация велика в областях мозга, богатых нейронами. Железо требуется для миелинизации, обеспечивая процесс энергией.

При нейродегенеративных заболеваниях отмечается более активное накопление железа в отдельных областях, например в чёрном веществе при болезни Паркинсона и областях с большей концентрацией амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера, на основании чего предполагается роль ионов железа в патогенезе нейродегенеративных заболеваний. Процессы апоптоза запускают как накопление, так и дефицит железа в головном мозге.

Выявление редких моногенных состояний, которые называются в мировой литературе Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation (NBIA) — нейродегенерации с накоплением железа в мозге (в русскоязычной литературе — ННЖМ), характеризуются выраженным накоплением железа в подкорковых ядрах и экстрапирамидными симптомами, обеспечило данными о связи накопления железа с нейродегенеративными механизмами.

Эпидемиология

Точных данных о распространённости NBIA не существует. Порядок распространённости — 1:1 000 000 человек. В отношении этой группы болезней часто используется термин «ультраорфанные». Доля отдельных форм в структуре NBIA указана в таблице 1.

Современные представления о наиболее распространённых формах NBIA

Наряду с неврологическими нарушениями — дистония, мышечная ригидность, задержка моторного развития, нарушения речи и глотания, патологическое накопление железа у пациентов может вызывать метаболические нарушения, эндокринные заболевания, нарушения со стороны кожи и печени. В ряде случаев — психиатрические симптомы, такие как депрессия и поведенческие нарушения.

Патогенетически выделяются формы NBIA с нарушением синтеза коэнзима КоА — PKAN и CoPAN, нарушением метаболизма липидов — PLA2G6, FA2H, C19orf12, SCP2 и CRAT, с нарушением гомеостаза железа CP и FTL1, с нарушением аутофагии — WDR45, ATP13A2, AP4M1, REPS1 и ассоциированные с генетическими аномалиями, значение которых не установлено, — DCAF17 и GTPBP2 (Svetel M., Dragašević N., 2021).

PKAN (Пантотенат киназа-ассоциированная нейродегенерация, болезнь Галленвордена-Шпатца)

Наиболее распространённая форма NBIA (ранее обозначалась NBIA Type 1 или ННЖМ-1).

• Ген: PANK2 (аутосомно-рецессивный).
• Функция белка: митохондриальная пантотенат киназа 2 катализирует первый этап синтеза коэнзима А (КоА) — центрального кофактора энергетического и липидного обмена.
• Современный взгляд на патогенез: дефицит КоА ведёт к тяжёлой митохондриальной дисфункции, нарушению дыхательной цепи и окислительному стрессу. Это, в свою очередь, нарушает гомеостаз железа и метаболизм дофамина. Железо накапливается как в цитоплазме, так и в митохондриях клеток.
• Клиническая картина: классическая форма дебютирует в раннем детстве, атипичная — позже. Характерны тяжёлая дистония, пигментный ретинит, паркинсонизм с преобладанием ригидности. Патогномоничный МРТ-признак — симптом «глаза тигра» — симметричная гипоинтенсивность проекции бледных шаров в последовательностях (SWI, T2* GRE, в меньшей степени — в T2) с гиперинтенсивностью в центре участка (глиоз на месте гибели клеток).
• Эффективность лечения: применение деферипрона приводит к изменениям на МРТ, которые могут соответствовать уменьшению количества железа. Клиническая эффективность наблюдается только у пациентов с атипичной, медленно прогрессирующей формой — терапия может несколько стабилизировать течение болезни. При классической форме значимого улучшения не отмечено. Патогенетически обоснованным подходом является попытка восстановить синтез КоА с помощью предшественников (4'-фосфопантетеин) — получены положительные эффекты в клеточных и животных моделях.

BPAN (Бета-пропеллерный белок-ассоциированная нейродегенерация)

• Ген: WDR45 (X-сцепленный доминантный).
• Функция белка: белок WIPI4 участвует в ранних этапах формирования аутофагосомы — ключевого процесса «очистки» клетки от повреждённых органелл и белков.
• Современный взгляд на патогенез: ранее считалось, что первичным звеном является накопление железа. Новые данные (Lee с соавт., 2024; Zhu с соавт., 2024) показывают, что мутация приводит в первую очередь к грубой дисфункции лизосом и нарушению липидного обмена. Накопление липофусцина (продукта окисленных липидов) и дефекты аутофагии создают среду, в которой железо становится токсичным и запускает ферроптоз (железозависимую гибель клеток). Накопление железа — скорее вторичное явление.
• Клиническая картина: двухфазное течение. В детстве: задержка психомоторного развития, эпилепсия, речевые нарушения. Во взрослом возрасте (часто после 20–30 лет) — резкое прогрессирование с дистонией, паркинсонизмом, деменцией.
• Эффективность лечения: опыт применения хелатора железа деферипрона ограничен и неутешителен. Описан случай ухудшения паркинсонических симптомов на фоне терапии, что привело к её отмене. Перспективными могут стать подходы, направленные на восстановление функции лизосом (например, применение L-серина in vitro) или ингибирование ферроптоза.

MPAN (Нейродегенерация, связанная с митохондриальным мембранным белком)

• Ген: C19orf12 (чаще аутосомно-рецессивный, описан и доминантный путь).
• Функция белка: C19orf12 до конца не ясна. Он находится в митохондриях и мембранах, связанных с митохондриями (MAM), что указывает на роль в липидном обмене и взаимодействиях между клеточными органеллами.
• Современный взгляд на патогенез: мутации приводят к дефектам липидного метаболизма (снижению уровня триглицеридов) и, возможно, нарушению процессов запуска аутофагии. Нарушение посттрансляционной модификации (пальмитоилирования) рецептора трансферрина TfR1 может вести к его нарушенному рециклингу и, как следствие, избыточному захвату железа клеткой. Митохондриальная дисфункция также может способствовать высвобождению железа.
• Клиническая картина: начало в детском или подростковом возрасте. Характерно сочетание спастического парапареза, дистонии, паркинсонизма, аксональной нейропатии и когнитивных нарушений.
• Эффективность лечения: длительная терапия деферипроном может уменьшать выраженность признаков накопления железа на МРТ, что не сопровождается симптоматическим улучшением. Исследуются модуляторы аутофагии как потенциальная терапевтическая мишень.

PLAN (PLA2G6-ассоциированная нейродегенерация)

• Ген: PLA2G6 (аутосомно-рецессивный).
• Функция белка: кальций-независимая фосфолипаза A2 бета (iPLA2β) участвует в ремоделировании мембранных фосфолипидов и деградации повреждённых липидов.
• Современный взгляд на патогенез: мутации вызывают грубое нарушение обмена фосфолипидов, что приводит к митохондриальной дисфункции, активации окислительного стресса, нарушению аутофагии и накоплению патологического альфа-синуклеина. Накопление железа наблюдается только в 50–60% случаев и считается поздним вторичным феноменом.
• Клиническая картина: широкий спектр: от тяжёлой инфантильной нейроаксональной дистрофии (INAD) с мозжечковой атрофией до атипичных форм с началом в подростковом/взрослом возрасте, напоминающих дистонию-паркинсонизм.
• Эффективность лечения: клинические испытания хелатной терапии не проводились из-за непостоянства феномена накопления железа. Основные терапевтические поиски сосредоточены на коррекции окислительного стресса и липидного метаболизма.

Несмотря на то что NBIA объединены феноменом накопления железа в базальных ганглиях, последние данные свидетельствуют, что для большинства форм это вторичное следствие более первичных клеточных катастроф: дефектов аутофагии (BPAN), митохондриального и липидного обмена (PKAN, MPAN, PLAN). Железо, накапливаясь в уже повреждённых нейронах, усиливает окислительный стресс и запускает ферроптоз, усугубляя нейродегенерацию. Этим объясняется ограниченная эффективность терапии, направленной только на удаление железа (хелаторы). Будущее лечение, вероятно, будет комбинированным, нацеленным на первичные метаболические дефекты и одновременно на блокирование железозависимого повреждения клеток.

Случаи с поздним началом

Несмотря на то что подавляющее большинство случаев NBIA проявляются в детском или подростковом возрасте, в литературе есть описания верифицированных случаев позднего начала заболевания.

Нейровизуализационная картина характеризуется характерными для отложения железа изменениями в подкорковых ядрах и компактном чёрном веществе. Может наблюдаться атрофия мозжечка, ствола мозга, мозолистого тела и коры, а также изменения белого вещества, которые имеют тенденцию к ухудшению с течением заболевания. Эти изменения не являются специфичными, они могут быть обнаружены у пожилых с сосудистыми и нейродегенеративными заболеваниями другой этиологии.

Клиническими признаками NBIA c поздним началом являются когнитивные нарушения вплоть до деменции, паркинсонизм (ригидность, брадикинезия, нарушение походки), реже — острые двигательные расстройства, такие как гемибаллизм.

В качестве иллюстрации гетерогенности поздних форм NBIA представляет интерес описание случая спорадической NBIA-1 (синдром Галлервордена-Шпатца) с началом в зрелом возрасте: первые симптомы в виде акинезии, тремора покоя и ригидности появились в возрасте 22 лет, к 28 годам состояние прогрессировало с развитием выраженного паркинсонизма и деменции, что потребовало госпитализации. В последующие годы развился акинетический мутизм. Пациентка умерла в 49 лет от кровотечения после трахеостомии.

На аутопсии была обнаружена грубая атрофия головного мозга, масса которого составила 460 г. Гистологическое исследование выявило классические для NBIA-1 изменения: отложения железа в бледном шаре и сетчатой части чёрного вещества (substantia nigra pars reticulata), а также многочисленные аксональные сфероиды в субталамических ядрах.

В данном случае была обнаружена выраженная сочетанная патология тау- и TDP-43 белков: распространённые нейрофибриллярные клубки присутствовали в гиппокампе, неокортексе, базальных ганглиях и стволе мозга, TDP-43-позитивные нейрональные перинуклеарные цитоплазматические включения в клетках зернистого слоя зубчатой извилины, фронтальной и височной коры, базальных ганглиев, а также глиальные цитоплазматические включения в тех же областях. У пациентки не было обнаружено нейритных бляшек и отложений амилоида (исключает болезнь Альцгеймера), а также телец Леви и нейронов Леви, меченных анти-α-синуклеином (исключает болезнь Паркинсона и деменцию с тельцами Леви).

Данный случай демонстрирует типичное для NBIA-1 поражение базальных ганглиев и ствола мозга с накоплением железа, однако сопровождается непропорционально выраженной сопутствующей тау- и TDP-43-патологией. Это наблюдение подчёркивает значительную патоморфологическую гетерогенность NBIA-1 и расширяет спектр возможных патофизиологических механизмов при данном заболевании.

Нейровизуализация

Диагностика NBIA основана на сочетании характерных клинических признаков с типичными находками нейровизуализации. Лабораторными методами заболевания этой группы не диагностируются, за исключением ацерулоплазминемии.

Для выявления патологических накоплений железа важны качество нейровизуализации, включая напряжённость магнитного поля и расстояние между срезами изображений. Чувствительные к железу последовательности — SWI и GRE T2. Любые отложения металлов в головном мозге, не только кальцинаты, обозначаются термином «минерализация».

К тому времени, когда появляются явные неврологические признаки, МРТ головного мозга почти всегда показывает характерные изменения, хотя железо может становиться видимым лишь на более поздних стадиях течения болезни. Невропатологические находки могут включать накопление железа в базальных ганглиях или наличие аксональных сфероидов в центральной нервной системе (оба выявляются посмертно), а при некоторых типах — и в периферических нервах, что можно обнаружить с помощью биопсии в рамках диагностического обследования.

Дифференциальная диагностика отложений металлов в подкорковых ядрах головного мозга: данные нейровизуализации

Прижизненная диагностика NBIA начинается с выявления сочетания характерных симптомов и МР-картины отложения железа. Паттерны нейровизуализационных признаков имеют дифференциально-диагностическое значение в определении форм заболеваний.

Скопления металлов в тканях оказывают различное влияние на МР-сигнал в зависимости от их магнитных свойств, что создаёт характерные изображения, позволяющие судить о характере накоплений без гистологических исследований. Сходство клиники состояний, вызванных накоплением металлов в головном мозге, делает актуальным раздел про МРТ-диагностику.

Металлы с характерными визуализационными признаками отложений в мозге

Железо (Fe)

Снижение сигнала (гипоинтенсивность) на последовательностях, чувствительных к магнитной восприимчивости: T2-взвешенные градиентные эхо (T2-GRE) и, особенно, Susceptibility-Weighted Imaging (SWI). Железо является сильным парамагнетиком.

Физиологическое накопление с возрастом в бледном шаре (особенно внутреннем сегменте), скорлупе, чёрной субстанции, зубчатых ядрах мозжечка. Патологическое избыточное накопление наблюдается при нейродегенеративных заболеваниях (болезнь Паркинсона, Альцгеймера).

Современный метод Quantitative Susceptibility Mapping (QSM) позволяет количественно оценить содержание железа.

Кальций (Ca)

Часто даёт яркий сигнал (гиперинтенсивность) на T1-ВИ и тёмный сигнал (гипоинтенсивность) на T2-ВИ и SWI из-за своих диамагнитных свойств.

Для выявления отложений кальция «золотым стандартом» является компьютерная томография (КТ), где он выглядит как яркое гиперденсное включение.

Идиопатическое отложение кальция часто бывает симметричным в бледном шаре, реже в других подкорковых ядрах. Патологическое накопление встречается при болезни Фара, гипопаратиреозе.

Марганец (Mn)

Патогномоничный МРТ-признак — яркий симметричный сигнал (гиперинтенсивность) на T1-ВИ в базальных ганглиях, преимущественно в бледном шаре. На T2-ВИ и FLAIR изменения обычно минимальны или отсутствуют.

Марганцевая энцефалопатия может развиваться при хронической печёночной недостаточности, профессиональных интоксикациях (сварщики), парентеральном питании, генетических нарушениях метаболизма марганца. В конце 1990-х — начале 2000-х при распространённом употреблении суррогатных наркотиков на основе эфедрина (например, «винт» — самодельный аналог первитина).

Медь (Cu)

Медь сама по себе слабый парамагнетик и не имеет прямого характерного МРТ-сигнала. Классический T1-гиперинтенсивный сигнал в базальных ганглиях, описанный ранее, как показывают современные данные, чаще связан с сопутствующим накоплением марганца.

МРТ выявляет последствия токсического повреждения мозга:

• T2/FLAIR — гиперинтенсивный сигнал (отёк, глиоз) в скорлупе, таламусе, среднем мозге (симптом «лица гигантской панды»).
• T2/SWI — возможна гипоинтенсивность из-за вторичного накопления железа.

Накопление меди в головном мозге характерно для наследственного заболевания, протекающего с нарушением синтеза церулоплазмина, — болезни Вильсона-Коновалова.

Металлы без характерных визуализационных признаков отложений в мозге

Нейровизуализация не выявляет отложения этих металлов в головном мозге, изменения отражают неспецифические последствия нейротоксичности. Диагноз основывается на анамнезе, клинической картине и лабораторных данных.

• Алюминий (Al): может развиваться у пациентов, получающих программный гемодиализ, и быть причиной диализной энцефалопатии. МРТ может выявить неспецифические изменения белого вещества, атрофию. Характерных МР-признаков отложения алюминия в головном мозге нет.
• Свинец (Pb): при хронической интоксикации у детей может вызывать отёк мозга, а позднее — атрофические изменения. Специфического для интоксикации свинцом МРТ-паттерна нет.
• Ртуть (Hg): хроническое отравление, например метилртутью, приводит к атрофии мозжечка и затылочных долей, что проявляется соответствующей картиной МРТ.
• Мышьяк (As): острая энцефалопатия может проявляться на МРТ многоочаговыми изменениями белого вещества, сходными с гипоксически-ишемическим повреждением.
• Висмут (Bi): редкие случаи передозировки лекарств, содержащих металл, как правило, не сопровождаются изменениями на МРТ головного мозга. Данные об изменениях на МРТ при острой и хронической интоксикации висмутом противоречивы, вероятно, препарат не вызывает характерных изменений МР-картины.
• Цинк (Zn), Магний (Mg), Кадмий (Cd), Никель (Ni): являются важными физиологическими элементами или токсинами, но их дисбаланс не создаёт характерных изменений на стандартной МРТ. Их роль изучается в контексте нейродегенеративных заболеваний (болезнь Альцгеймера, Паркинсона), где они могут участвовать в патогенезе, но визуализируются лишь косвенные признаки этих процессов (атрофия, изменения в конкретных зонах).

Лечение

Патогенетической терапии в настоящее время не существует. Используется лишь симптоматическое (лечение паркинсонизма и тремора, лечение когнитивных и нейропсихиатрических нарушений) и поддерживающее лечение.