Кластерная головная боль

Определение

Кластерная головная боль (КГБ) - вид первичной головной боли, характеризующейся повторными односторонними приступами, сопровождающимися вегетативными симптомами на стороне боли. Кластерная головная боль - наиболее распространённая тригеминальная вегетативная цефалгия. 

Патогенез 

Единого общепризнанного представления о патогенезе КГБ нет. 

В качестве одного из механизмов рассматривается активация гипоталамуса, что активирует тригемино-вегетативные рефлексы - защитные рефлексы, которые реализуются при помощи ветвей тройничного нерва, рефлекторным ответом являются слёзотечение и заложенность носа - вероятно, при помощи вегетативно-тригеминальных путей. 

На вовлечённость гипоталамуса в патогенез приступов указывают циркадные и годовые ритмы, изменения поведения во время приступов. 

Альтернативная сосудистая теория предполагает хроническое нейрогенное воспаление в стенке кавернозного синуса, вследствие нарушения венозного оттока, что приводит к повреждению С-волокон тройничного нерва и симпатических волокон вдоль внутричерепной части внутренней сонной артерии. 

Изменения на гуморальном уровне во время приступов включают повышение уровней нейропептидов, таких как CGRP, вазоактивный интестинальный пептид (VIP) и гипофизарный аденилатциклаз-активирующий полипептид-38 (PACAP-38). 

У пациентов с кластерной головной болью нарушена выработка мелатонина шишковидной железой в ответ на стимулирующее воздействие супрахиазматического ядра гипоталамуса (активность последнего регулируется уровнем освещения), особенно во время приступов (Chazot с соавт., 1984; Leone с соавт., 1995). 

У здорового человека мелатонин временно усиливает ингибирующие эффекты гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), что снижает болевой порог и притупляет противотревожное действие. Мелатонин регулирует поступление кальция внутрь клетки и, таким образом, может изменять вазореактивность церебральных сосудов, модулируя серотониновые (5-HT2) рецепторы. Антагонисты серотонина, такие как флунаризин, метисергид и ципрогептадин, оказались эффективными в лечении кластерной головной боли. Мелатонин также может быть эффективен в лечении кластерной головной боли, поскольку он ингибирует синтез простагландинов, участвующих в сосудистом воспалении; простагландин E2 активирует ноцицептивные афференты тригеминоваскулярной системы.

Генетическая предрасположенность

Заболевание ранее считалось спорадическим и не имеющим наследственного компонента, однако, ряд близнецовых и семейных исследований указал на наличие генетических факторов, лежащих в основе предрасположенности к кластерной головной боли (Bjørn Russell, 2004; Russell, 2007; Montagna, 2008). Несколько исследований, оценивающих кластерную головную боль у близнецов, выявили семейный риск, сообщая о конкордантности среди монозиготных близнецов (Roberge с соавт., 1992; Sjaastad с соавт., 1993; Schuh-Hofer с соавт., 2003). 

Комплексный сегрегационный анализ предположил аутосомно-доминантный тип наследования с низкой пенетрантностью для кластерной головной боли в некоторых семьях и мультифакториальное наследование или аутосомно-рецессивное в других (Russell с соавт., 1995). 

Результаты недавнего систематического обзора семейного анамнеза кластерной головной боли показали, что частота положительного семейного анамнеза варьировала от 0 до 22% с медианой в 8,2% (Waung с соавт., 2020). Это исследование также изучило тип наследования кластерной головной боли в 67 родословных и обнаружило, что большинство родословных (69%) соответствовали аутосомно-доминантной модели, в то время как 28% соответствовали аутосомно-рецессивной модели. 

Результаты другого метаанализа, оценивающего распространенность семейной кластерной головной боли, показали несколько более низкий уровень распространенности в 6,27% (O’Connor с соавт., 2020). В целом, родственники первой и второй степени родства имеют более высокую вероятность развития кластерной головной боли по сравнению с общей популяцией (Leone с соавт., 2001; Cruz с соавт., 2013), и, хотя оценки повышенного риска в разных исследованиях сильно варьируются, эти данные свидетельствуют о лежащем в основе наследственном факторе при кластерной головной боли. Эти исследования продемонстрировали наличие семейной отягощенности по кластерной головной боли и указали на актуальность анализа молекулярно-генетических детерминант риска этого заболевания.

Большинство проведённых исследований генетической основы кластерной головной боли сосредоточено на исследованиях генов-кандидатов. Однако их результаты часто были противоречивыми или не воспроизводились в разных популяциях. В связи с этим необходима систематическая оценка силы генетических ассоциаций, их воспроизводимости в разных исследованиях и выявление потенциальных областей для будущих исследований.

В последние годы многочисленные исследования были сосредоточены на выявлении специфических генетических факторов риска кластерной головной боли, в основном с использованием подхода генов-кандидатов. Исследовались несколько генов-кандидатов, включая PER3, CLOCK, HCRTR2, CACNA1A, ADH4, NOS и MTHFR. Однако, хотя семейные и близнецовые исследования подтверждают генетический компонент, большинство исследований генов-кандидатов не смогли воспроизвести первоначальные находки. Сложная патофизиология заболевания, включая взаимодействие множества генов и влияние факторов окружающей среды, затрудняет выявление генетических ассоциаций.

Большинство исследований генов-кандидатов было сосредоточено на компонентах циркадного каскада, включая орексин/гипокретинергическую систему. Гипокретины, экспрессирующиеся в латеральном и заднелатеральном гипоталамусе, играют важную роль в регуляции цикла сон/бодрствование. Исследования ассоциации полиморфизма G1246A гена HCRTR2 с восприимчивостью к кластерной головной боли дали противоречивые результаты, и недавний мета-анализ не подтвердил этой связи (Yang, J., Yu, S. Y., 2020).

Алкоголь является распространенным провокатором приступов. Исследования гена ADH4, участвующего в метаболизме алкоголя, показали ассоциацию с риском кластерной головной боли только в двух итальянских когортах, но не в других популяциях, что может объясняться популяционными различиями или ложноположительными результатами.

Исследования роли полиморфизма rs1801260 гена CLOCK, ключевого транскрипционного фактора циркадной системы, не выявили ассоциации с болезнью, хотя одно исследование сообщило о значимой связи с другим SNP (rs12649507). Другие гены, важные для регуляции циркадных ритмов, включают CRY, BMAL1 и PER. Литий, используемый для профилактики кластерной головной боли, влияет на экспрессию некоторых из этих генов и эффективен для многих пациентов. Гипотеза о вовлечении мишеней лития в патогенез болезни требует дальнейшего изучения.

Отмечается недостаток фармакогенетических исследований, изучающих роль генетических факторов эффективности терапии. Исследование с использованием полигенных шкал риска не выявило значимого эффекта генетических вариантов или PRS в прогнозировании ответа на стандартные методы лечения.

Результаты полногеномных исследований ассоциаций выделили локус MERTK как сочетающийся с предрасположенностью к кластерной головной боли в разных популяциях. MERTK активирует белок CREB, путь которого вовлечен в работу супрахиазматического ядра. Это делает MERTK перспективным кандидатом для дальнейшего изучения. Также были выявлены генетические корреляции болезни с курением, мигренью, СДВГ, расстройствами настроения и другим.

Исследования экспрессии геней раскрывают сложную картину. Снижение экспрессии α-субъединицы G-протеина и повышение экспрессии кальций-связывающих белков, генов HLA и белков, связанных с апоптозом, во время активной фазы указывают на роль иммунной активации и хронического воспаления. Это подтверждается повышенной экспрессией гена IL-2. 

Также была обнаружена дисрегуляция циркадных генов, таких как RBM3 и NR1D1. Выявление повышенных уровней мРНК MERTK и белка Gal-3 у пациентов указывает на потенциальную роль этого гена и подтверждается данными полногеномных исследований ассоциаций.

Клиника

Характеристики боли:

  • Боль строго односторонняя, без смены стороны в течение одного приступа. Однако, во время последующих приступов сторона боли может меняться у примерно 15% пациентов (side-shift).

  • Локализация боли: окологлазничная или височная области.

  • Характер боли: острый, пронзающий, мучительный и истощающий.

  • Поведение во время приступа: пациенты обычно не лежат неподвижно, а проявляют двигательное беспокойство — ходят взад-вперёд или сидят, раскачиваясь.

  • В острой фазе в области распространения боли практически всегда возникают вегетативные симптомы - птоз, отёчность век, миоз, инъекция конъюнктив, слёзотечение, заложенность носа и/или выделения из носа, в ряде случаев - избыточная потливость или покраснение кожи половины лица. 

  • У отдельных пациентов с КГБ признаки симпатической денервации - птоз и миоз - стойкие и усиливаются во время приступов головной боли. В редких случаях, вегетативные нарушения сохраняются на ранее вовлечённой стороне, после перехода приступов боли на противоположную. Вегетативные симптомы отсутствуют только у 3% пациентов. 

  • Отдельные пациенты отмечают болезненность тактильных раздражителей (аллодиния) в зоне распространения боли.

 

Временные параметры:

  • Продолжительность приступа: от 15 минут до 3 часов.

  • Частота приступов: от одного раза в два дня до восьми раз в сутки, в среднем, два раза в сутки.

  • В течении кластерной головной боли у многих пациентов есть циркадные и годичные ритмы. По данным  Benkli с соавт., (2023) у 70% пациентов отмечается увеличение частоты приступов весной или осенью, пиковая частота в течение суток с 21:00 по 03:00. 

  • Выявленный суточный ритм соответствует наблюдению, что приступы КГБ часто развиваются во сне, обычно, спустя около 1-2 часа после засыпания, предполагается, что развитие приступов связано с фазой сна с быстрым движением глаз. В отличие от головной боли у пациентов с обструктивным апноэ сна, связь кластерной головной боли с гипоксией не очевидна. В отличие от мигрени, сон не уменьшает выраженность кластерной головной боли.

  • Течение заболевания: при эпизодической КГБ повторяющиеся приступы объединяются в серии (кластеры) продолжительностью от 7 дней до 1 года, которые разделены безболевыми промежутками продолжительностью от 3-х месяцев, при хроническом течении заболевания - ежедневное развитие головной боли в течение года и более без ремиссий, или с продолжительностью ремиссий менее 3-х месяцев. Хроническое течение может развиться вторично на фоне эпизодического или первично, с начала заболевания. Факторами хронизации боли являются курение и употребление алкоголя. 

 

Сопутствующие состояния:

  • Кластерные головные боли часто с психиатрическими нарушениями:

    • В исследовании Liu, Q., Zhang, Y., (2022) указывается на временную связь депрессивных и тревожных симптомов с приступами кластерной головной боли и недостаточную эффективность лечения нейропсихиатрических нарушений. 

    • Результаты крупного когортного исследования (Elser, H., Farkas, D. K., 2025) демонстрируют устойчивую связь между головной болью и суицидальным поведением. Риск попытки суицида (ОШ 2.04) и риск завершённого суицида (ОШ 1.40) были значительно выше у пациентов с головной болью по сравнению с общей популяцией. Наиболее высокий риск наблюдался при тригеминальных вегетативных цефалгиях, к которым относится кластерная головная боль, а также при посттравматической головной боли. Эти данные подчеркивают необходимость оценки психического статуса и своевременного оказания помощи таким пациентам.

Лечение

Медикаментозная терапия

Купирование приступов

 

Кислород: 100% со скоростью 7-15 л/мин через маску без рециркуляции — безопасный и эффективный метод первого выбора. 

Механизм действия метода основан на подавлении высвобождения нейропептидов, снижении активности тригеминоцервикального комплекса. 

Ограничения: необходимость в баллонах, ограниченная мобильность, стоимость, огнеопасностью. 

Побочные эффекты: рикошетная головная боль, риск гиперкапнии у пациентов с ХОБЛ.

 

Триптаны: агонисты серотониновых рецепторов. 

Подкожный суматриптан (6 мг) — единственный одобренный FDA триптан для острого лечения КГБ, обладает высокой эффективностью и скоростью действия. Назальные формы суматриптана и золмитриптана могут быть вариантами при непереносимости инъекций. 

Триптаны противопоказаны при сердечно-сосудистых заболеваниях. 

Побочные эффекты: реакции в месте инъекции, тошнота, парестезии, дискомфорт в груди.

Дигидроэрготамин (ДГЭ): Обладает сродством к серотониновым рецепторам, вызывает вазоконстрикцию и ингибирует высвобождение нейропептидов. Одобрен FDA, но доказательная база в пользу использования препарата ограничена. Применяется внутривенно. Противопоказан при беременности и в комбинации с триптанами. 

Побочные эффекты: тошнота, рвота, дискомфорт.

 

Переходная (brige) терапия

Преднизолон: Короткие курсы кортикостероидов используются как переходная терапия.

Типичная схема: преднизолон 100 мг в течение 5 дней с последующим снижением дозы. 

Механизм действия гормона может быть связан с влиянием на гипоталамические нейропептиды и снижением уровня CGRP.

Блокада затылочного нерва: Инъекции анестетика и/или кортикостероидов в область большого и малого затылочных нервов. Эффективны для профилактики, модулируют работу структур болевого анализатора и нейровоспаление. Безопасны для повторного использования.

Профилактическое лечение

 

Верапамил (Изоптин СР): Препарат первого выбора для профилактики, хотя применяется off-label. Механизм: блокада кальциевых каналов, снижение высвобождения CGRP, модуляция циркадных ритмов. Дозу постепенно повышают до 960 мг/сут. 

Требуется регулярный ЭКГ-мониторинг из-за риска нарушений проводимости. 

Другие побочные эффекты: запор, отеки, гиперплазия десен.

 

Галканезумаб: Моноклональное антитело к CGRP. Подкожное введение 300 мг monthly показало эффективность в снижении количества еженедельных приступов при эпизодической КГБ. Исследования при хронической КГБ не увенчались успехом.

 

Ботулотоксин А (Ботокс): Данные по применению при КГБ ограничены. Ингибирует высвобождение ноцицептивных нейромедиаторов. Протокол PREEMPT (31-39 инъекций) может рассматриваться, но эффективность менее очевидна, чем при мигрени. Инвазивные инъекции в крылонебный ганглий показали некоторую эффективность.

Литий: Стабилизирует нейрональную активность и регулирует циркадный ритм. Эффективность подтверждена ограниченным числом исследований. Требует мониторинга уровня в плазме (не более 1.2 мЭкв/л) и функции почек, щитовидной железы. Побочные эффекты: тремор, полиурия, увеличение веса.

Противоэпилептические препараты: Топирамат и вальпроат — препараты второй-третьей линии. Топирамат титруют до 100 мг/сут. Препарат противопоказан при беременности и нефролитиазе. Побочные эффекты: когнитивные нарушения. 

Данные по вальпроатам противоречивы.

 

Мелатонин: Перспективная адъювантная терапия, учитывая низкий уровень мелатонина у пациентов с КГБ. Высокие дозы (10 мг) могут снижать частоту приступов при эпизодической КГБ с хорошим профилем переносимости.

Нейромодуляция

Неинвазивная стимуляция блуждающего нерва: Устройство gammaCore для чрескожной стимуляции. Может использоваться для купирования и профилактики приступов. Эффективность наблюдается у части пациентов, устройство портативно (Shao, P., Li, H.,, 2023). 

Чрескожная стимуляция затылочного нерва: Показала эффективность и переносимость при хронической КГБ

Инвазивные и хирургические процедуры

Применяются при тяжелых, инкурабельных случаях.

Стимуляция крылонебного ганглия (SPG): Имплантация нейростимулятора. Показывает значительный анальгетический эффект у ~70% пациентов с хронической КГБ.

Стимуляция затылочного нерва (ONS): Хирургическая имплантация электродов. Снижает частоту приступов, но сопряжена с риском серьезных побочных эффектов (миграция электрода, отказ батареи).

Импульсная радиочастотная терапия SPG: Может значительно продлить ремиссию.

Глубокая стимуляция мозга (DBS): Электроды имплантируются в гипоталамус. Эффективна у части пациентов, но высок риск побочных эффектов.

Лечение в отдельных группах пациентов

 

Дети: симптомы КГБ могут быть менее тяжёлыми, с меньшей частотой вегетативных симптомов, что приводит к ошибочному диагнозу мигрени. 

Кислород и интраназальный суматриптан — терапия первой линии для купирования приступов. Предпочтительный профилактический препарат - верапамил, также могут назначаться мелатонин, габапентин, топирамат, вальпроевая кислота, индометацин и блокады затылочного нерва.

 

Беременность и лактация: 

Предпочтительны немедикаментозные методы. 

Кислород безопасен. 

Короткие курсы кортикостероидов могут использоваться с осторожностью. 

Блокада затылочного нерва и лидокаиновый назальный спрей считаются безопасными. Данных по применению триптанов, ботокса, антител к CGRP, нейромодуляции и мелатонина недостаточно.

Исследуемые подходы к лечению

  • Антагонист рецептора 5-HT1F (ласмидитан).

  • Антагонист NMDA-рецепторов (кетамин) — идут клинические испытания.

  • Пероральные антагонисты CGRP (римегепант) и дальнейшие исследования моноклональных антител (эптинезумаб, эренумаб).

  • PACAP-38 как новая терапевтическая мишень.

  • Интервенционные процедуры: продолжаются исследования курсов блокад затылочного нерва и инъекций ботокса в SPG.

  • Психоделики: Псилоцибин и ЛСД показали потенциал в снижении частоты приступов в отдельных исследованиях и опросах. Предполагаемый механизм — агонизм серотониновых 5-HT2A рецепторов. Продолжаются контролируемые клинические исследования.

 

Список литературы

  1. Bahra A, May A, Goadsby PJ. Cluster headache: a prospective clinical study with diagnostic implications. Neurology. 2002;58(3):354-361.

  2. Burish, M. J., Guirguis, A. B., & Schindler, E. A. D. (2024). Managing Cluster Headache in Patients with Medical, Psychiatric, and Surgical Comorbidities. Current Neurology and Neuroscience Reports, 24(9), 439–452. https://doi.org/10.1007/S11910-024-01362-X/METRICS

  3. Elser, H., Farkas, D. K., Fuglsang, C. H., Sørensen, S. T., & Sørensen, H. T. (2025). Risk of Attempted and Completed Suicide in Persons Diagnosed With Headache. JAMA Neurology, 82(3), 276–284. https://doi.org/10.1001/JAMANEUROL.2024.4974 

  4. Fischera M, Marziniak M, Gralow I, Evers S. The incidence and prevalence of cluster headache: a meta-analysis of population-based studies. Cephalalgia. 2008;28(6):614-618.

  5. Goadsby PJ, Dodick DW, Leone M, et al. Trial of Galcanezumab in Prevention of Episodic Cluster Headache. N Engl J Med. 2019;381(2):132-141.

  6. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia. 2018;38(1):1-211.

  7. Isayeva, U., Paribello, P., Ginelli, E., Pisanu, C., Comai, S., Carpiniello, B., Squassina, A., & Manchia, M. (2024). Genomics and pharmacogenomics of cluster headache: Implications for personalized management? A systematic review. Psychiatric Genetics. https://doi.org/10.1097/YPG.0000000000000380 

  8. Leone M, D’Amico D, Frediani F, et al. Verapamil in the prophylaxis of episodic cluster headache: a double-blind study versus placebo. Neurology. 2000;54(6):1382-1385.

  9. May A, Leone M, Afra J, et al. EFNS guidelines on the treatment of cluster headache and other trigeminal-autonomic cephalalgias. Eur J Neurol. 2006;13(10):1066-1077.

  10. May A, Schwedt TJ, Magis D, Pozo-Rosich P, Evers S, Wang SJ. Cluster headache. Nat Rev Dis Primers. 2018;4:18006.

  11. Robbins MS, Starling AJ, Pringsheim TM, Becker WJ, Schwedt TJ. Treatment of cluster headache: the American Headache Society Evidence-Based Guidelines. Headache. 2016;56(7):1093-1106.

  12. Rozen TD, Fishman RS. Cluster Headache in the United States of America: demographics, clinical characteristics, triggers, suicidality, and personal burden. Headache. 2012;52(1):99-113.

  13. Liu, Q., Zhang, Y., Hu, C., Yuan, D., Wang, K., Fan, W., Pan, F., Li, Q., Wang, Y., & Tan, G. (2022). Therapy for Psychiatric Comorbidities in Patients with Episodic Cluster Headache: A Prospective Multicenter Study. Journal of Pain Research, 15, 3245–3254. https://doi.org/10.2147/JPR.S371062 

  14. May A. Cluster headache: Epidemiology, clinical features, and diagnosis. UpToDate; 2025. Accessed [Дата]. https://www.uptodate.com/contents/cluster-headache-epidemiology-clinical-features-and-diagnosis

  15. May A. Cluster headache: Treatment and prognosis. UpToDate; 2025. Accessed [Дата]. https://www.uptodate.com/contents/cluster-headache-treatment-and-prognosis

  16. Shao, P., Li, H., Jiang, J., Guan, Y., Chen, X., & Wang, Y. (2023). Role of Vagus Nerve Stimulation in the Treatment of Chronic Pain. NeuroImmunoModulation, 30(1), 167–183. https://doi.org/10.1159/000531626 

  17. Winsvold BS, Harder AVE, Ran C, et al. Cluster Headache Genomewide Association Study and Meta-Analysis Identifies Eight Loci and Implicates Smoking as Causal Risk Factor. Ann Neurol. 2023;94(4):713-726.

  18. Yang, J., Yu, S. Y., Yang, J., Kong, J., Liang, F. R., & Lv, Z. T. (2020). No Association Between G1246A Polymorphism in HCRTR2 Gene and Risk of Cluster Headache: Evidence From an Updated Meta-Analysis of Observational Studies. Frontiers in Genetics, 11, 560517. https://doi.org/10.3389/FGENE.2020.560517/BIBTEX