Мигрень: клинический конспект для врачей

1. Эпидемиология: что важно знать клиницисту

Головная боль занимает первое место среди причин обращения за амбулаторной помощью. ГБН и мигрень суммарно охватывают более 90% пациентов с головной болью и уступают по распространённости только кариесу. Мигрень занимает седьмое место в мире среди причин нетрудоспособности.

Распространённость мигрени в популяции — 2,6–21,7%, с существенной вариабельностью между исследованиями. Мигрень с аурой составляет до 75% случаев. Показательный факт: среди неврологов распространённость мигрени выше — 27,6–48,6%, что отражает вклад осведомлённости о болезни в вероятность обращения и диагностики.

2. Патогенез: ключевые структуры и механизмы

Мигрень — сетевое неврологическое расстройство, затрагивающее взаимодействие подкорковых и стволовых структур: тройнично-цервикальный комплекс, гипоталамус, таламус, ствол мозга. Наличие продромальных и постиктальных симптомов, не связанных напрямую с болью, подтверждает эту модель.

Тригеминоваскулярная система

Состоит из псевдоуниполярных сенсорных нейронов тройничного узла и спинальных ганглиев верхних шейных сегментов, иннервирующих сосуды мозга, мозговых оболочек и венозные синусы. Передние отделы церебрального кровотока иннервируются глазной (V1) ветвью, задние — с существенным вкладом верхних шейных корешков. Конвергенция проекций происходит в каудальной части спинального ядра тройничного нерва (TNC), что объясняет распространение мигренозной боли в лобную, затылочную области и верхнюю часть шеи.

Ключевые модулирующие структуры

• Ростральная часть вентромедиального ядра (RVM) — нисходящий контроль болевой импульсации в задних рогах спинного мозга.
• Большое ядро шва — серотонинергические нейроны, связанные с TNC.
• Околоводопроводное серое вещество (ОСВ) — система эндогенного контроля боли; нисходящие тормозные влияния зависят от потенциалзависимых кальциевых каналов P/Q-типа. Мутация гена CACNA1A (α1-субъединица CaV2.1) характерна для семейной гемиплегической мигрени.
• Верхнее слюноотделительное ядро (SuS) — источник краниальной парасимпатической иннервации; активация его проекций к внутричерепным сосудам может лежать в основе вегетативных симптомов мигрени.
• Голубоватое пятно (locus coeruleus) — норадренергический контроль; стимуляция вызывает частотно-зависимое снижение внутричерепного кровотока через α2-адренорецепторы.

Гипоталамус

Современные нейровизуализационные данные подтверждают ключевую роль гипоталамуса в продромальной фазе. За 24–48 часов до приступа отмечается повышенная активность гипоталамуса и изменение связей с TNC и лимбической системой — коррелирует с продромальными симптомами (зевота, тяга к пище, усталость). В межприступный период активность взаимодействия с корковыми и подкорковыми сетями нарастает, достигая пика перед приступом, и резко снижается во время боли. С гипоталамусом связывают действие провокаторов — гормональных колебаний, стресса, нарушений сна и питания.

Нейрогенное воспаление

Стимуляция ганглия тройничного нерва вызывает высвобождение вазоактивных пептидов (субстанция P, КГСП, нейрокинин А) из терминалей С- и Aδ-волокон. Основные компоненты асептического воспаления — расширение сосудов и экстравазация плазменных белков, преимущественно из сосудов твёрдой мозговой оболочки. В моделях на животных и у пациентов выявлены повышенные концентрации ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α в тригеминальных ганглиях и периферических структурах. Обсуждается использование рецепторов ИЛ-1β как перспективного направления лечения (Yamanaka, Suzuki, 2021).

Сенситизация

Периферическая сенситизация первых афферентных нейронов и центральная сенситизация вторых нейронов в TNC объясняют пульсирующий характер боли, ухудшение при кашле/наклоне/резких движениях, гипералгезию и аллодинию. Нарушения восходящих и нисходящих путей выявляются у пациентов как во время приступа, так и между приступами.

Распространяющаяся корковая депрессия (РКД)

Самораспространяющаяся волна деполяризации нейронов и глии со скоростью 2–5 мм/мин. Предположительно лежит в основе ауры и запускает каскад, включающий активацию TNC, повышение проницаемости ГЭБ через матриксные металлопротеиназы, открытие паннексина-1, активацию каспазы-1, высвобождение провоспалительных медиаторов и NF-kB в астроцитах.

3. Нейромедиаторы и мишени терапии

КГСП (CGRP)

Нейропептид из 37 аминокислот, продукт альтернативного сплайсинга гена кальцитонина. αКГСП синтезируется в нейронах тройничного ганглия, βКГСП — в метасимпатической нервной системе кишечника. Мощный вазодилататор, действующий на сосуды мозга и твёрдой мозговой оболочки, участник нейрогенного воспаления и сенситизации. Инфузия КГСП провоцирует приступ у пациентов с мигренью. Фармакологическая модуляция КГСП — основа для моноклональных антител и гепантов.

Серотонин

Действие в тригеминоваскулярной системе опосредовано 1B-, 1D- и 1F-пресинаптическими рецепторами. Активация 1B суматриптаном подавляет транскрипцию гена КГСП и высвобождение пептида (Durham, Sharma, 1997). Эффективность трициклических антидепрессантов для профилактики мигрени подтверждает роль серотонина; селективные ингибиторы захвата серотонина при этом малоэффективны, что указывает на сложность механизма.

Простагландины

В нейронах чувствительного ядра тройничного нерва преимущественно содержится ЦОГ-2. Простагландины, вырабатываемые через ЦОГ-2, усиливают высвобождение субстанции P и КГСП. НПВС, блокирующие синтез простагландинов, подавляют экстравазацию белков плазмы в твёрдой мозговой оболочке.

ГАМК

Наиболее распространённый тормозный медиатор. Вальпроаты усиливают ГАМК-А-опосредованное торможение и блокируют высвобождение плазменных белков в твёрдой мозговой оболочке.

Эндогенные каннабиноиды

Микроинъекции агонистов CB1-рецепторов в вентролатеральные отделы ОСВ вызывают торможение ноцицептивных нейронов TNC.

Каналы транзиторного рецепторного потенциала (TRP)

Обеспечивают работу хемо-, термо-, механо- и ноцицепторов. TRPA1, TRPV1, TRPV4 и TRPM8 экспрессированы в сенсорных нейронах тройничного нерва, иннервирующих менингеальные ткани. Активация приводит к высвобождению КГСП, периферической и центральной сенситизации. Ген TRPM8 идентифицирован как ген предрасположенности к мигрени. Разработка препаратов, нацеленных на TRPC4, TRPM8 и TRPM3, продолжается; антагонисты TRPV1 (SB-705498) не показали эффективности в РКИ.

4. Генетика мигрени

Мигрень — синдромальное неврологическое заболевание с наследственным характером в большинстве случаев. Генетическая природа распространённых форм комплексная: у отдельных пациентов суммируется вклад нескольких механизмов. Наследственность отвечает за 40–50% индивидуальной предрасположенности.

Риск развития мигрени у родственников в три раза выше, чем в контрольной группе. Конкордантность у монозиготных близнецов выше, чем у дизиготных, однако единого менделевского паттерна наследования не установлено.

Плановое исследование 27 генов-кандидатов в большом наборе GWAS (5175 пациентов с мигренью и 13972 контроля) не выявило ассоциаций, достигающих порога статистической значимости. Локусы и гены, ответственные за распространённые формы, остаются неустановленными.

Семейная гемиплегическая мигрень (СГМ)

• СГМ1 — мутации гена CACNA1A (кальциевые каналы P/Q-типа).
• СГМ2 — мутации гена ATP1A2 (Na⁺/K⁺-АТФаза).
• СГМ3 — мутации гена SCN1A (натриевые каналы).
• Отдельные случаи — мутации гена PRRT2.

5. Диагностические критерии МКГБ-3: практический минимум

Осложнения мигрени

• Мигренозный статус — приступ, продолжающийся более 72 часов без стойкой ремиссии.
• Персистирующая аура без инфаркта — симптомы ауры сохраняются ≥1 недели без признаков инфаркта по данным нейровизуализации.
• Мигренозный инфаркт — один или более симптомов сохраняются ≥1 часа, а нейровизуализация выявляет инфаркт в соответствующей области.
• Эпилептический припадок, спровоцированный аурой — возникает у пациента с мигренью с аурой во время приступа или в течение часа после него.

6. Мигрень и сосудистый риск: современный взгляд

Мигрень и ишемический инсульт имеют сходный патогенез, факторы риска и клинические проявления (Zhang, Parikh, 2017). Мигрень с аурой отвечает за 18% ошибочно выполненных тромболизисов по причине подозрения на ишемический инсульт.

Симптоматическая мигрень

Может быть следствием структурных повреждений мозга, васкулопатий и сосудистых мальформаций: артериовенозные мальформации, CADASIL, MELAS. Диссекция прецеребральной части внутренней сонной артерии в 70% случаев сопровождается головной болью, в 33–47% — головная боль является первым симптомом.

Риск инсульта при мигрени

• Женщины: совокупный ОР 2,08 (95% ДИ 1,13–3,84).
• Мужчины: совокупный ОР 1,37 (95% ДИ 0,89–2,11).
• Курильщики с мигренью с аурой: ОР 9,0 (95% ДИ 4,2–19,3).
• Женщины с мигренью с аурой, принимающие оральные контрацептивы: ОР 7,0 (95% ДИ 1,5–32,7).

7. Красные флажки и дифференциальный диагноз

Для отбора пациентов на нейровизуализацию используется алгоритм SNNOOP10 (15 красных флажков). Наличие любого из них требует дополнительного обследования или немедленного вмешательства.

«Маски» мигренозного статуса

• Кровоизлияние в гипофиз.
• Диссекция прецеребральных артерий.
• Тромбоз синусов и вен головного мозга.
• Объёмные образования.
• Менингит.
• Острая закрытоугольная глаукома.

8. Купирование приступа: уровни доказательности

Купирование приступа обычно более эффективно при раннем приёме препарата. Однократный приём в большой дозе предпочтительнее повторных приёмов меньших доз — особенно для триптанов, которые следует принимать при появлении первых признаков боли у пациентов с кожной аллодинией.

Сравнительная эффективность (Chiang et al., Neurology, 2023)

Ретроспективный анализ более 3 миллионов приступов, зафиксированных через приложение-дневник, позволяет сравнить 25 препаратов по эффективности (в сравнении с ибупрофеном).

Самые эффективные препараты: элетриптан (ОШ 6,1), золмитриптан (5,7), суматриптан (5,2). Кеторолак (3,34) — наиболее эффективный НПВС, превосходящий напроксен (1,36) и диклофенак (2,08).

Особенности применения

• Многие пероральные препараты неэффективны из-за гастростаза при мигрени — предпочтительны неинвазивные или парентеральные пути введения.
• Метоклопрамид (10 мг) при парентеральном введении устраняет головную боль лучше плацебо (ОШ 2,84; 95% ДИ 1,05–7,68) (Colman et al., 2004).
• При введении метоклопрамида целесообразно дополнительное введение дифенгидрамина (12,5–20 мг внутривенно) для профилактики акатизии и дистонических реакций.
• Антисеротонинергические препараты (ондансетрон, гранисетрон) ограничены в применении из-за частого развития головной боли.
• Дексаметазон (10–25 мг внутримышечно) в дополнение к стандартной терапии снижает риск раннего рецидива (уровень 1B).

9. Мигренозный статус

Мигренозный статус — приступ мигренозной головной боли, вызывающий функциональные ограничения, продолжающийся более 72 часов без стойкой ремиссии, несмотря на адекватное лечение. Возможны ремиссии до 12 часов, связанные со сном или действием препаратов.

Диагностика

Диагноз устанавливается клинически на основании картины приступа и нормального неврологического осмотра при отсутствии красных флажков. Рутинное нейровизуализационное исследование не показано: частота значимой внутричерепной патологии у пациентов с мигренью и нормальным неврологическим статусом составляет около 0,2%.

Стратегия лечения

Ступенчатое повышение потенциальной эффективности средств:

1. Амбулаторно / на дому — при лёгком течении или возможности быстрого приёма препаратов.
2. Дневной стационар / приёмное отделение — при неэффективности амбулаторных средств.
3. Стационар — при рефрактерном течении, выраженной дегидратации, рвоте, необходимости парентеральной терапии и мониторинга.

10. Профилактическое лечение

Показания: частые длительные головные боли, выраженные функциональные нарушения и снижение качества жизни. При редких формах (гемиплегическая мигрень, мигрень со стволовой аурой, мигрень с длительной аурой) — для снижения риска неврологических нарушений.

Всем пациентам показаны немедикаментозные меры: гигиена сна, регулярный приём пищи, регулярные физические упражнения, устранение триггеров.

Препараты без доказанной эффективности

• Габапентин 1200–3000 мг/сут — эффективность не доказана в РКИ.
• Прегабалин — данные об эффективности отсутствуют.
• Леветирацетам 1000 мг/сут — превосходит плацебо, но уступает другим препаратам.
• Ацетазоламид, ламотриджин, клоназепам, окскарбазепин, вигабатрин, зонизамид — эффективность не показана.

Профилактика менструальной мигрени

Схема (SIGN, 2023): золмитриптан 2,5 мг × 3 р/д за 2 дня до и в течение 3 дней после начала менструального кровотечения. Пациенток, принимающих триптаны в другие дни, необходимо информировать о повышении риска лекарственно индуцированной головной боли.

11. Новые препараты: гепанты, дитаны, моноклональные антитела

Гепанты (низкомолекулярные антагонисты КГСП)

Показаны пациентам с сосудистым риском или противопоказаниями к триптанам и НПВС. Не обладают сосудосуживающим действием.

• Уброгепант 50–100 мг, римегепант 75 мг, завегепант 10 мг — одобрены FDA для острого лечения.
• Атогепант (Кьюлипта 10 и 60 мг) — доступен в России для профилактики.
• Римегепант (Нуртек 75 мг) — зарегистрирован в России в апреле 2025, поступил в продажу в январе 2026.

Дитаны

Селективные агонисты серотониновых рецепторов 5-HT1F. Ласмидитан («Reyvow», Eli Lilly) — единственный одобренный FDA, 100 и 200 мг внутрь. Не вызывает вазоконстрикции, безопасен при сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваниях. Частота отсутствия боли через 2 часа: 28% (100 мг) и 32% (200 мг) против 15% для плацебо. Побочные эффекты: головокружение, сонливость, слабость, парестезии — дозозависимые. Не рекомендуется управление автомобилем в течение 8 часов после приёма. Не зарегистрирован в России.

Моноклональные антитела к КГСП

• Эренумаб (Иринекс, зарегистрирован в России 07.02.2020) — ингибитор рецепторов КГСП, подкожно каждые 4 недели.
• Фреманезумаб (Аджови, зарегистрирован в России 04.02.2020) — 225 мг 1 раз в месяц или 675 мг 1 раз в 3 месяца.
• Галканезумаб — официально не зарегистрирован в России.

Механизм: крупные молекулы практически не проникают через ГЭБ, действуют на уровне периферической нервной системы (тройничные нервы, ганглии, твёрдая мозговая оболочка). Наибольшую пользу получают пациенты с хронической мигренью и лекарственно-индуцированной головной болью.

12. Особые ситуации

Триптаны и сердечно-сосудистый риск

За три десятилетия представления о безопасности триптанов претерпели полную трансформацию. Механизм действия связан с 5-HT1B/1D-рецепторами на окончаниях тройничного нерва, а не с системной вазоконстрикцией. In vivo триптаны оказывают минимальное сосудосуживающее действие. Крупные эпидемиологические исследования не выявили статистически значимого повышения риска инфаркта миокарда или ишемического инсульта у пациентов без тяжёлых сердечных заболеваний. В исследовании Petersen, Hougaard (2024) отмечен повышенный риск только у лиц с очень высоким сердечно-сосудистым риском.

Мигрень и хронические цереброваскулярные заболевания

Мигрень с аурой — характерный, часто дебютный симптом наследственных и структурных цереброваскулярных заболеваний: CADASIL (наиболее доказанная связь), COL4A1/A2-ассоциированные васкулопатии, болезнь/синдром Моямоя. При атипичном течении (раннее начало, тяжёлые приступы, семейный анамнез, очаговая симптоматика) — МРТ головного мозга и планирование обследования по результатам нейровизуализации.

Беременность

Избегать ДГЭ и триптанов (кроме суматриптана по строгим показаниям). Предпочтительны метоклопрамид, парацетамол и гидратация. Кортикостероиды — только при строгих показаниях. По данным регистра суматриптана (600 женщин, 514 в первом триместре), повышения риска врождённых пороков развития или невынашивания не установлено.

Дети и подростки

Данные ограничены; подходы экстраполируются из взрослой практики с коррекцией доз. Предпочтение — неинвазивным методам и оральным препаратам.

Лекарственно-индуцированная головная боль (ЛИГБ)

При злоупотреблении триптанами, НПВС, опиоидами необходима отмена препаратов на фоне профилактической терапии (топирамат, ботулотоксин, CGRP-моноклональные антитела). В период отмены может потребоваться «детоксикационная» терапия (кортикостероиды, антиэметики, бензодиазепины) — по возможности в стационаре.

Зарубежные подходы, недоступные в России

• Наратриптан 2,5 мг внутрь — триптан длительного действия.
• Прохлорперазин (Вертинекс) 5–10 мг в/в — альтернатива метоклопрамиду.
• Ласмидитан (Reyvow) — дитан для купирования при СС-риске.
• Уброгепант — для острого лечения; в России зарегистрирован только римегепант.
• Внутривенный лидокаин или кетамин — терапия второго-третьего ряда; в РФ используются редко.